Ezrin和EZH2與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李宇實(shí) 李正民 郝 玢 王玉學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院骨外科，黑龍江哈爾濱 150040

Ezrin和EZH2與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李宇實(shí) 李正民 郝 玢 王玉學(xué)▲
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院骨外科，黑龍江哈爾濱 150040

近年來隨著分子生物學(xué)的高速發(fā)展以及對于腫瘤方面的不斷深入研究，越來越多的與腫瘤相關(guān)聯(lián)的蛋白和基因被人們所發(fā)現(xiàn)，并受到廣泛的重視，而且也將這些蛋白基因高度應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中。在目前眾多的研究結(jié)果中Ezrin和EZH2是兩個被深入研究的基因，但是目前對于Ezrin和EZH2的研究結(jié)論并不十分全面和具體，還存在一些其他因素。因此對于Ezrin和EZH2更為深入的研究是十分必要的，本文就Ezrin和EZH2的結(jié)構(gòu)、功能與腫瘤的相關(guān)性做一簡要綜述便于日后進(jìn)一步研究。

腫瘤；Ezrin；EZH2；研究

近年來，隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的不斷研究與發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到惡性腫瘤的發(fā)生是由于腫瘤細(xì)胞基因的一系列變化所致，是一個由多途徑多基因的變化而引起的復(fù)雜過程，導(dǎo)致患者死亡的主要原因是腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，在這個發(fā)展過程中了解腫瘤作用機(jī)制相關(guān)的基因信號傳導(dǎo)通路，為抑制腫瘤的生長起到至關(guān)重要的作用。研究表明，腫瘤與Ezrin蛋白的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移有關(guān)系［1］。EZH2基因（果蠅Zeste基因增強(qiáng)子人類同源物）是遺傳調(diào)控因子PcG蛋白的核心成分，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)，并與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。因此，深入研究Ezrin、EZH2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制，對于腫瘤的治療有重要意義。本文對Ezrin、EZH2基因與腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述：

1 Ezrin和EZH2的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Ezrin即為近年在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移研究中的相關(guān)蛋白，大量的研究表明，該蛋白在很多腫瘤組織中都有異常表達(dá)，并且與促腫瘤轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系。早在1983年Bretsher［1］首先在雞的小腸上皮細(xì)胞刷狀緣中分離純化出Ezrin蛋白。2004年，Cavallaro等［2］和Yu等［3］分別在研究中采用了基因芯片大通量篩查差異基因表達(dá)的方法，選用了間葉腫瘤的高低轉(zhuǎn)移能力不相同的細(xì)胞做實(shí)驗(yàn)，證明了Ezrin與橫紋肌肉瘤和骨肉瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，通過數(shù)據(jù)分析，共同發(fā)現(xiàn)了Ezrin這種與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的蛋白。Ezrin蛋白在間葉和上皮來源的多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中密切相關(guān)，這些正越來越引起人們的重視。

Hobert等［4］通過原癌基因Vav蛋白產(chǎn)物與酵母雙雜交相互作用的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了EZH2基因，并為EZH2命名為ENX-1。Carlos等［5］人在對EZH2的基因組結(jié)構(gòu)研究中發(fā)現(xiàn)，EZH2基因存在于7號染色體的q35區(qū)域。同時Hillier等［6］也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了EZH2基因的確切定位。

Ezrin又稱膜細(xì)胞骨架連接蛋白，在人體染色體6q25中定位，全長有585個氨基酸，它的分子質(zhì)量約為81 000，大致可包含3個主要結(jié)構(gòu)：在N端的FERM結(jié)構(gòu)，細(xì)胞的黏附分子如CD43、CD44等可在該區(qū)域結(jié)合；在羧基末端結(jié)構(gòu)有一肌動蛋白-細(xì)胞骨架結(jié)合位點(diǎn)，這一位點(diǎn)可將蘇氨酸磷酸化，讓細(xì)胞膜與肌動蛋白絲相連；有一個伸長的A螺旋區(qū)在氨基端與羧基端中間；三個主要結(jié)構(gòu)間相互作用形成一個三葉草樣結(jié)構(gòu)，在維持著細(xì)胞的形態(tài)、特性及細(xì)胞的生長、遷移、運(yùn)動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及有絲分裂等生理方面發(fā)揮重要的作用［7］。Ezrin作為膜細(xì)胞骨架連接分子，不僅在結(jié)構(gòu)上起著支撐的作用，并且參與細(xì)胞的形態(tài)、黏附、運(yùn)動、血管生成、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。

EZH2是人類的同源基因，屬于PcG家族成員之一，PcG蛋白在轉(zhuǎn)錄抑制中以多梳抑制復(fù)合物（PRC）的形式發(fā)揮作用。EZH2是PRC2定位于人體染色體7q35上包含20個外顯子，在基因組結(jié)構(gòu)中覆蓋約40kb。開放讀碼框長度為41～323 bp，內(nèi)含子長為0.15～17.7 kb。cDNA可以編碼613個氨基酸的蛋白質(zhì)。EZH2基因與果蠅的E（z）基因進(jìn)行序列比對時發(fā)現(xiàn)，EZH2基因與果蠅的E（z）基因有60.5%的同源性［8］，EZH2基因中在N端含3個保守序列，為Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、富含半朧氨酸區(qū)；在C端有一個SET［以su（Var）3-9、Enhancer of zeste、Trithorax 3種蛋白質(zhì)為首字母命名］結(jié)構(gòu)，EZH2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制由完整的SET區(qū)域產(chǎn)生。所以EZH2在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到非常重要的作用。

2 Ezrin和EZH2的功能

近年研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白是與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的一種蛋白，這種密切相關(guān)不僅體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)上，而且在功能上也有所表現(xiàn)［9］。Ezrin蛋白的表達(dá)異常，可能參與了更多的腫瘤早期轉(zhuǎn)移的機(jī)制，同時Ezrin蛋白參與腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中主要有Rho途徑和PI3-K/AKT途徑。①Ezrin蛋白在磷酸化后發(fā)生構(gòu)像改變，激活Rho信號通路，同時處于抑制狀態(tài)的Rho因子被釋放，Rho信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于腫瘤轉(zhuǎn)移的重要性已被證實(shí)。Yong等［9］研究發(fā)現(xiàn)，陰斷Rho通路激酶介導(dǎo)的Ezrin蛋白的磷酸化可以降低肝臟腫瘤的轉(zhuǎn)移。②Ezrin蛋白還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在Ezrin蛋白第353位的酪氨酸磷酸化被苯丙氨酸代替［7］，以激活PI3-K/AKT信號通路，PI3K/AKT信號通路可調(diào)控如Bcl-2家族、IAPs（凋亡抑制蛋白）家族，從而抑制細(xì)胞的凋亡。研究顯示，Ezrin蛋白與Fas細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑相連接，成為一個整體使細(xì)胞凋亡［10］。活化的Ezrin蛋白通過與膜整合蛋白的直接連接，其生物學(xué)作用是將信號分子由細(xì)胞膜外傳遞進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，通過參與運(yùn)動性變化來調(diào)控相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。隨著對Ezrin蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，Ezrin蛋白參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子作用機(jī)制將被闡明，其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用，也必將引起越來越多研究者的關(guān)注。

EZH2具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，EZH2還可刺激癌細(xì)胞增殖和抑制靶基因，它位于pRB-E2F通路上，是因?yàn)閜RB在去磷酸化的情況下能結(jié)合E2F，抑制了S期基因轉(zhuǎn)錄，在DNA的啟動子?？课稽c(diǎn)的pRB-E2F復(fù)合物抑制啟動子的轉(zhuǎn)錄。EZH2蛋白是PRC2的核心組成部分，在PcG沉默機(jī)制中H3-K27三甲基化被認(rèn)為起主要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，EZH2能使H3-K27三甲基化，三甲基化后的H3K27沉默與細(xì)胞分化抑制增殖在內(nèi)的基因共同導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［10］。Tonini等［11］認(rèn)為，EZH2作用在pRb2/p130蛋白C-端與組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）相聯(lián)的區(qū)域，通過pRb2/p130-HDAC1復(fù)合物，恢復(fù)了介導(dǎo)細(xì)胞周期素A啟動子的活性，所以EZH2在X染色體的滅活、腫瘤轉(zhuǎn)移和促進(jìn)細(xì)胞周期演進(jìn)中起重要作用。

3 Ezrin和EZH2與惡性腫瘤關(guān)系

現(xiàn)今科學(xué)研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等是在一個多因素的作用環(huán)境下發(fā)生的。Ezrin蛋白與惡性腫瘤的生物學(xué)特性關(guān)系密切。Ezrin負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞外的信號分子到與骨架蛋白相連接的重要聯(lián)系分子上，并激活相應(yīng)的信號通路進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)作用。Ezrin蛋白成為研究的熱點(diǎn)［12-14］并被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Ezrin蛋白可以募集到E-鈣黏蛋白，同時Ezrin蛋白的高表達(dá)陰止E-鈣黏蛋白向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使E-鈣黏蛋白在細(xì)胞膜表面含量減少，導(dǎo)致了細(xì)胞之間的連接破壞，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的脫落，使得惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶更方便，更容易轉(zhuǎn)移。Kim等［15］的研究結(jié)果表明，Ezrin蛋白在骨肉瘤中表達(dá)陽性率與臨床外科病理分期有關(guān)，與患者的性別、年齡、部位、病理類型以及初治時肺轉(zhuǎn)移情況均無關(guān)。研究提示，在骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移過程中Ezrin蛋白發(fā)揮很大的作用［15］。在惡性腫瘤中很多腫瘤存在吞噬細(xì)胞的能力。惡性程度越高的腫瘤，它的吞噬能力和轉(zhuǎn)移能力越高。Lugini等［16］發(fā)現(xiàn)，Ezrin在黑色素瘤細(xì)胞吞噬泡內(nèi)表達(dá)越高其腫瘤的吞噬能力越強(qiáng)，同時侵襲力也越強(qiáng)。

劉淵等［17］應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測62例膀朧癌組織中的Ezrin的表達(dá)，Ezrin高表達(dá)率為95.1%，在病理高分期朧癌胞質(zhì)到胞膜Ezrin蛋白的表達(dá)為彌漫性染色，說明了Ezrin蛋白與膀朧癌的發(fā)生有關(guān)，且腫瘤的分級越高Ezrin蛋白表達(dá)越多。研究指出，Ezrin蛋白在結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌及胃癌中均較正常組織的表達(dá)增高，并與惡性腫瘤的分期、分級及轉(zhuǎn)移成正比［18-22］。如降低Ezrin的表達(dá)能使惡性細(xì)胞的侵襲速度明顯下降，則表明下調(diào)Ezrin腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲可以被抑制，所以Ezrin蛋白在惡性腫瘤中的高表達(dá)更易于發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，生存期更短，預(yù)后更差。

Ezrin的異常表達(dá)存在于多種類型的腫瘤中，越來越多的研究顯示，Ezrin蛋白的表達(dá)水平在腫瘤組織中顯著高于正常組織。Akisawa等［23］對多種胰腺癌細(xì)胞株Ezrin蛋白的表達(dá)情況檢測中發(fā)現(xiàn)，Sc-cp9和Sz-vp10的兩種胰腺癌細(xì)胞株的侵襲轉(zhuǎn)移能力與Ezrin蛋白的表達(dá)高低有關(guān)。Li等［24］研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin的異常高表達(dá)與肺癌的浸潤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，通過降低Ezrin的表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移表型。Wang等［25］的研究顯示，Ezrin在骨肉瘤細(xì)胞中的高表達(dá)可以作為原位骨肉瘤的診斷標(biāo)志物。Wan等［26］的研究表明，Ezrin通過與整合素蛋白beta 4的相互作用，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。與此同時，Ezrin和CD44、MET/HGF所形成的蛋白復(fù)合物可以促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。反之，Ezrin蛋白的螯合可以陰斷HGF誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移作用［27-28］。Ezrin蛋白通過陰斷與整合素相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，或Ezrin Thr567磷酸化調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［29-30］。上述研究結(jié)果表明，高表達(dá)的Ezrin蛋白更易于發(fā)生腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，其生存期更短，并且預(yù)后更差。

EZH2是一種可以導(dǎo)致腫瘤抑制基因高度失活的轉(zhuǎn)錄抑制因子，EZH2在腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中起重要作用。EZH2作為一種具有染色質(zhì)修飾作用的酶，關(guān)于EZH2的表達(dá)水平及其與多種腫瘤的相關(guān)性的研究逐漸增多。EZH2與疾病的進(jìn)展和不良預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，在正常組織和癌組織比較中發(fā)現(xiàn)EZH2在正常組織中低表達(dá)，在癌組織中則呈現(xiàn)高表達(dá)，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)EZH2在肝細(xì)胞癌中具有較高的靈敏性和特異性。目前有很多關(guān)于惡性腫瘤與EZH2過表達(dá)相關(guān)性的研究，如食管癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌等［31］。Varambally等［32］發(fā)現(xiàn)，EZH2 mRNA在前列腺癌中有163個基因表達(dá)受限癌細(xì)胞增殖得到抑制，反之上調(diào)EZH2 mRNA基因，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。Raaphorst等［33］利用免疫組織化學(xué)法得到，在正常靜息的乳腺細(xì)胞EZH2是不表達(dá)的，在侵襲性的乳腺癌中則出現(xiàn)高表達(dá)，有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。還有研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 mRNA在胃癌、結(jié)腸癌及宮頸癌等基因中存在特異性，在乳腺癌和前列腺癌中，EZH2蛋白的表達(dá)改變最為顯著，并且EZH2蛋白的表達(dá)水平明顯升高［34］。與正常組織相比，EZH2在多種惡性腫瘤組織中呈高表達(dá)，即EZH2的表達(dá)水平越高，其腫瘤的惡性程度越高，其預(yù)后越差。研究結(jié)果同樣顯示，EZH2基因的高表達(dá)與惡性腫瘤的進(jìn)展及不良預(yù)后有關(guān)［35］。類似的研究顯示［36］，與EZH2基因的高表達(dá)相關(guān)的基因突變，也與腫瘤的誘發(fā)相關(guān)。而且這些EZH2基因的基因突變可能促使腫瘤的形成。目前人們對EZH2的結(jié)構(gòu)及在某些腫瘤中的作用機(jī)制有了一定的了解，但是對于其分子標(biāo)志物在腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷方面的研究不多。此外，EZH2對于腫瘤作用機(jī)制的下游調(diào)控基因是怎樣通過促進(jìn)腫瘤發(fā)生的問題，有待進(jìn)一步研究。

4 Ezrin和EZH2的展望

Ezrin作為一種將細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜聯(lián)系起來的特定蛋白，大量研究針對于Ezrin蛋白與腫瘤的發(fā)生增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等方面的關(guān)系。目前隨著PcG蛋白和TrxG蛋白復(fù)合物深入研究，對于EZH2的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以及其與惡性腫瘤的關(guān)系和作用機(jī)制也展開了相應(yīng)的研究并取得了一定的了解。就Ezrin和EZH2而言，不難看出Ezrin和EZH2擁有功能基因產(chǎn)物復(fù)雜作用和網(wǎng)絡(luò)模式，Ezrin和EZH2成為多種腫瘤分子標(biāo)志物和判斷預(yù)后的標(biāo)志，未來進(jìn)一步的研究需要從Ezrin和EZH2的信號傳導(dǎo)通路上研究腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，便于更好地分析Ezrin和EZH2與惡性腫瘤的種種關(guān)系，這些機(jī)制的探索將為人類更深入地了解腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制以及在臨床上觀察腫瘤患者惡性程度、預(yù)后、轉(zhuǎn)移提供可能的參考指標(biāo)。相信通過深入探討將有利于更加全面地認(rèn)識Ezrin和EZH2，使Ezrin和EZH2成為腫瘤生物治療的新靶點(diǎn)，更有效地控制腫瘤的轉(zhuǎn)移，為開發(fā)出新的藥物和臨床相關(guān)治療找到另一途徑，最終將利于為腫瘤患者預(yù)后提供更加準(zhǔn)確的診斷指標(biāo)。

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Research progress of Ezrin and EZH2 and its relationship with tumor

LI YushiLI Zhengmin HAO Bin WANG Yuxue▲
Department of Orthopedic Surgery,the Third Clinical School of Harbin Medical University,Heilongjiang Province, Harbin 150040,China

In recent years,with the rapid development of molecular biology and deepening of research for tumor,more and more protein and gene associated with cancer were found,and has been widely attention,but also the protein gene is highly used in medical research.In numerous results in the study of Ezrin and EZH2 is considered to be two indepth study of genes,but the conclusion on the study of Ezrin and EZH2 is not very comprehensive and specific,there are still some other factors.So the more in-depth research on Ezrin and EZH2 is necessary,in this paper,the structure of Ezrin and EZH2,function and correlation of tumor are reviewed to facilitate further research in the future.

Tumor;Ezrin;EZH2;Research

R730

A

1673-7210(2015)01(b)-0160-04

2014-10-15本文編輯：程 銘）

李宇實(shí)（1987.3-），男，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)2012級腫瘤學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤學(xué)。

▲通訊作者