來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床研究

楊琳　邵軍暉　丁嬌

[摘要] 目的 探討來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床效果。 方法 選擇2012年1月～2014年6月來本院就診的多囊卵巢綜合征不孕婦女295例，隨機(jī)分為3組，觀察組101例采用來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療，對照組A 96例采用克羅米芬治療，對照組B 98例采用來曲唑治療。觀察3組的排卵及受孕情況。 結(jié)果 觀察組及對照組B成熟卵泡發(fā)育率、單個成熟卵泡發(fā)育率、排卵率、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度均高于對照組A，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組妊娠率顯著高于對照組A及對照組B，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組及對照組B的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、黃素化未破裂卵泡綜合征（LUFS）發(fā)生率均低于對照組A，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 來曲唑聯(lián)合地屈孕酮對多囊卵巢綜合征不孕婦女促排卵治療安全有效，妊娠率高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 來曲唑；地屈孕酮；多囊卵巢綜合征；不孕

[中圖分類號] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）01（b）-0106-04

The clinical effect of letrozole combined with dydrogesterone in treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome

YANG Lin SHAO Jun-hui▲ DING Jiao

Maternal and Child Health Care Hospital of Xinyu City in Jiangxi Province，Xinyu 338025，China

[Abstract] Objectives To explore the clinical effect of letrozole combined with dydrogesterone in the treatment of infertility in women with polycystic ovary syndromen（PCOS）. Methods 295 infertility patients with PCOS treated in our hospital from January 2012 to June 2014 were selected，and were divided into 3 groups randomly，the observation group （101 cases） were taken with letrozole and dydrogesterone，control group A （96 cases） were only taken with clomiphene，control group B （98 cases） were only taken with letrozole.The effect of ovulation induction and clinical pregnancy rate of the 3 groups was compared and analyzed. Results The observation group and control group B had better effect than that of control group A in mature follicle growth rate，a single mature follicle growth rate，ovulation rate and endometrial thickness at HCG injection day （P<0.05）；the clinical pregnancy rate in observation group was higher than that in control group A and control group B （P<0.05）.The incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） and luteinized unruptured follicle syndrome （LUFS） in observation group and control group B was lower than that in control group A，the difference was significant （P<0.05）. Conclusion Letrozole combined with dydrogesterone has good effect of ovulation induction and clinical pregnancy rate in infertility women with PCOS，and is effective and conducive to the development of endometrium for infertile women with PCOS.

[Key words] Letrozole；Dydrogesterone；Polycystic ovary syndrome；Infertility

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一，也是引起無排卵性不孕的主要原因[1]。在育齡婦女中，PCOS的患病率為5%～10%，占無排卵性不孕的75%[2]。由于排卵功能障礙使PCOS患者受孕率降低，流產(chǎn)率增高。因此促排卵治療成為PCOS不孕患者治療的主要手段[3]。目前國內(nèi)常用的促排卵藥物為克羅米芬，但其具有高排卵率、低妊娠率特點[4]。近年來國內(nèi)外均有報道來曲唑促排卵治療安全有效。本文分析來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療PCOS不孕的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年6月來本院就診的295例PCOS不孕婦女，參照原衛(wèi)生部于2011年7月發(fā)布并于2011年12月實施的PCOS診斷新標(biāo)準(zhǔn)[5]：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是必須具備條件；另外再符合下列兩項中的一項：①高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；②超聲表現(xiàn)為PCOS，還必須逐一排除其他引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病。將295例患者隨機(jī)分為3組，觀察組101例，平均年齡（26.2±4.3）歲，不孕年限（3.5±1.2）年，體重指數(shù)為（25.8±2.5） kg/m2；對照組A 96例，平均年齡（25.8±4.6）歲，不孕年限（3.3±1.5）年，體重指數(shù)為（25.6±2.6） kg/m2；對照組B 98例，平均年齡（26.9±3.8）歲，不孕年限（3.2±1.6）年，體重指數(shù)為（25.4±2.4） kg/m2；3組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入選者均無肝腎功能異常及甲狀腺功能異常，輸卵管碘油造影及丈夫精液檢查均正常。所有患者均簽署知情同意書，同意參與本課題研究。

1.2 方法

觀察組接受來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療123個周期，用法：患者月經(jīng)第5天開始口服來曲唑（生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，2.5 mg/片，生產(chǎn)批號14030756）2.5～5.0 mg/d，連服5 d，監(jiān)測排卵后口服地屈孕酮（生產(chǎn)單位：荷蘭Abbott Biologicals B.V.，10 mg/片，生產(chǎn)批號：346425）治療。對照組A接受治療122個周期，患者月經(jīng)第5天開始口服克羅米芬（生產(chǎn)單位：廣州泰和藥業(yè)有限公司，50 mg/片，生產(chǎn)批號：110905， 121002）50～100 mg/d，連服5 d。對照組B接受治療126個周期，于月經(jīng)第5天開始口服來曲唑2.5 mg/d，連服5 d，排卵后不服用地屈孕酮。3組于月經(jīng)第10天開始，均由同一醫(yī)生行陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度，卵泡的大小以兩條垂直的卵泡內(nèi)徑表示，子宮內(nèi)膜厚度取子宮體正中縱切面最厚處測量。當(dāng)最大卵泡平均直徑≥16 mm，且出現(xiàn)尿促黃體生成素（LH）峰值時，肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）6000～10000 U以誘發(fā)排卵，并記錄當(dāng)日成熟卵泡數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度。并指導(dǎo)患者在注射HCG后24～48 h同房，注射HCG 48 h后再行陰道超聲監(jiān)測卵泡是否排出，如已排卵，觀察組給予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d，連續(xù)10 d。3組在排卵后11 d測血清HCG，排卵后30 d陰道超聲宮腔內(nèi)見孕囊及原始心管搏動為臨床妊娠。當(dāng)有卵泡平均直徑≥14 mm的卵泡數(shù)≥4個時，為避免產(chǎn)生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），放棄注射HCG治療。若肌內(nèi)注射HCG 48 h后，成熟卵泡仍存在，無排出傾向者，再予HCG注射，48 h卵泡仍未排出者則為黃素化未破裂卵泡綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS），具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：尿黃體生成素陽性或肌內(nèi)注射HCG 72 h后，卵泡不破裂而持續(xù)增大；包膜逐漸增厚，界限模糊，張力降低；囊泡內(nèi)無回聲區(qū)逐漸出現(xiàn)細(xì)弱光點；直至下次月經(jīng)來潮前后囊泡才逐漸萎縮消失。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各組的卵泡發(fā)育情況，成熟卵泡率（成熟卵泡數(shù)/周期卵泡數(shù)×100%）、排卵率（排卵數(shù)/周期成熟卵泡數(shù)×100%）、OHSS發(fā)生率、LUFS發(fā)生率、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度及妊娠率（妊娠數(shù)/周期排卵數(shù)×100%）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組卵泡發(fā)育、排卵情況、妊娠情況及HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度的比較

觀察組及對照組B成熟卵泡發(fā)育率、單個成熟卵泡發(fā)育率、排卵率、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對照組A，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組與對照組B比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組妊娠率較對照組A及對照組B顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組B妊娠率較對照組A高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 3組OHSS、LUFS發(fā)生率的比較

觀察組及對照組B的OHSS、LUFS發(fā)生率均低于對照組A，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組與對照組B的OHSS、LUFS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

表2 3組OHSS、LUFS發(fā)生率的比較[n（%）]

與對照組A比較，*P<0.05

3 討論

3.1 PCOS不孕患者促排卵治療前的準(zhǔn)備

PCOS是以持續(xù)性無排卵、高雄激素和高胰島素血癥及胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌異常綜合征[7]。大多數(shù)患者有高雄激素表現(xiàn)，通過內(nèi)分泌檢查發(fā)現(xiàn)血清LH/FSH比值升高和（或）總睪酮水平高[8]，該類患者促排卵治療前應(yīng)給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療3～6個月，減少LH刺激卵巢的卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，使總睪酮水平及LH/FSH降低，提高排卵率。PCOS另一個主要特征為胰島素抵抗，表現(xiàn)為肥胖、糖代謝異常，該類患者促排卵治療前指導(dǎo)患者改善個人生活方式：增加運(yùn)動、改變飲食等方法，同時服用胰島素增敏劑二甲雙胍500 mg，3次/d，連續(xù)服用3～6個月直至懷孕。

3.2 來曲唑與克羅米芬促排卵治療的效果分析

克羅米芬是目前廣泛用于治療PCOS不孕患者的一線促排卵藥物[9]?？肆_米芬促排卵作用機(jī)制為：其化學(xué)結(jié)構(gòu)與天然雌激素結(jié)構(gòu)相似，能與內(nèi)源性雌激素競爭結(jié)合下丘腦的雌激素受體，使下丘腦受體被占據(jù)不能識別內(nèi)生的雌激素，進(jìn)而解除了雌激素對下丘腦的負(fù)反饋作用，下丘腦反應(yīng)性釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)，刺激垂體分泌FSH和LH。FSH的升高刺激卵巢卵泡生長并成熟，LH峰的激發(fā)誘發(fā)排卵[10]。來曲唑為第三代芳香化酶抑制劑，最初用于治療乳腺癌。自2000年Mitwally等[11]首次應(yīng)用來曲唑治療經(jīng)克羅米芬促排卵失敗的病例取得成功以來，國內(nèi)外多家生殖中心的臨床研究也肯定了來曲唑的促排卵療效。來曲唑促排卵作用機(jī)制為降低機(jī)體雌激素水平，解除雌激素對下丘腦垂體的負(fù)反饋，使垂體促性腺激素分泌增多，誘導(dǎo)卵泡生長發(fā)育；同時通過抑制芳香化酶活性，阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵巢局部雄激素濃度提高，雄激素通過提高FSH受體的表達(dá)或通過胰島素樣生長因子的作用來增強(qiáng)卵泡對FSH的敏感性，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵[12]。來曲唑半衰期短，通過抑制外周雌激素的產(chǎn)生而起作用，因此對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液影響小[13]。本研究結(jié)果顯示，來曲唑成熟卵泡發(fā)育率、單個成熟卵泡發(fā)育率及排卵率均明顯高于克羅米芬，說明來曲唑在促排卵治療方面優(yōu)于克羅米芬，特別能誘導(dǎo)單個成熟卵泡的發(fā)育。來曲唑子宮內(nèi)膜厚度大于克羅米芬，說明克羅米芬在促排卵治療的同時，抗雌激素作用也作用于子宮內(nèi)膜的雌激素受體，抑制了子宮內(nèi)膜的生長。來曲唑成熟卵泡率及排卵率均高于克羅米芬，但妊娠率沒有明顯增加，是否為黃體功能不足所致？為此，本研究采用來曲唑聯(lián)合地屈孕酮進(jìn)行治療比較。

3.3 來曲唑促排卵治療后黃體支持的必要性

排卵后黃體形成，產(chǎn)生大量孕酮，使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期子宮內(nèi)膜，為受精卵著床做準(zhǔn)備。PCOS患者促排卵治療后，導(dǎo)致部分卵泡顆粒細(xì)胞丟失，引起孕酮分泌不足；同時因PCOS患者卵巢源性雄激素分泌增高，在外周組織中轉(zhuǎn)化為過多的雌酮，引起雌孕激素比例失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)膜發(fā)育與胚胎發(fā)育不同步，子宮內(nèi)膜容受性下降，不利于胚胎植入、生長與發(fā)育，導(dǎo)致不孕。地屈孕酮結(jié)構(gòu)最近似天然孕酮，在國外應(yīng)用于臨床近10年，未見致胎兒畸形的報道[14]。其可使子宮內(nèi)膜從增生期轉(zhuǎn)化為分泌期，從而促使子宮內(nèi)膜成熟，為胚胎植入做好準(zhǔn)備[15]。本研究結(jié)果顯示，來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療PCOS不孕患者妊娠率明顯高于單用來曲唑或克羅米芬治療。因此，B超監(jiān)測排卵后口服地屈孕酮，改善黃體功能，增加子宮內(nèi)膜容受性，是妊娠成功的關(guān)鍵。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合地屈孕酮對PCOS不孕婦女促排卵治療安全有效，妊娠率高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-09-11 本文編輯：郭靜娟）