鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)的效果及與Creasy高危因素評(píng)分的關(guān)系

李艷卿 陳維憲 鄧偉坤

[摘要] 目的 探討鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)的效果，并分析效果與Creasy高危因素評(píng)分的關(guān)系，為臨床指導(dǎo)用藥提供參考。 方法 將廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院2013年2月～2014年2月收治的106例診斷為先兆早產(chǎn)患者按單雙號(hào)原則分為研究組與對(duì)照組，每組各53例。研究組采用鹽酸利托君治療，對(duì)照組患者給予硫酸鎂治療。對(duì)兩組藥物起效時(shí)間、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、妊娠結(jié)局、新生兒一般情況和藥物不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。根據(jù)兩組患者保胎效果再行Creasy高危因素評(píng)分，比較兩組保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。 結(jié)果 治療后研究組藥物起效時(shí)間明顯加快，且延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯增長(zhǎng)（P < 0.05）。研究組保胎成功率顯著高于對(duì)照組（96.23%比83.02%）（P < 0.05）。研究組新生兒出生體重和1 min Apgar評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。且研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（3.77%比15.09%）（P < 0.05）。兩組保胎成功者Creasy高危因素評(píng)分均明顯低于保胎失敗者（P < 0.05）。研究組Creasy高危因素評(píng)分≥12分患者比率高于對(duì)照組（26.42%比15.09%）（P < 0.05）。 結(jié)論 鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)臨床效果優(yōu)于硫酸鎂，藥物起效時(shí)間快，對(duì)于延長(zhǎng)患者孕齡、提高新生嬰兒的存活率方面效果顯著，且不良反應(yīng)較輕微。Creasy高危因素評(píng)分對(duì)先兆早產(chǎn)的妊娠結(jié)局具有重要影響，對(duì)Creasy高危評(píng)分≥12分的先兆早產(chǎn)患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用鹽酸利托君治療。

[關(guān)鍵詞] 先兆早產(chǎn)；鹽酸利托君；硫酸鎂；效果；Creasy高危因素評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）01（c）-0118-05

我國(guó)將孕齡為28～37周（196～258 d）分娩的新生兒定義為早產(chǎn)兒[1]。超過(guò)75%圍生兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)，約25%存活早產(chǎn)兒遺留智力障礙或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前，國(guó)內(nèi)早產(chǎn)兒分娩率占分娩新生兒總數(shù)的5%～15%[2]，而且近年數(shù)量逐漸上升。由于因早產(chǎn)導(dǎo)致的圍生兒死亡率、后遺癥發(fā)生率均明顯增高，治療及相關(guān)費(fèi)用勢(shì)必也增加，給社會(huì)和家庭造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。早產(chǎn)兒預(yù)后與分娩孕齡密切相關(guān)，因此防治早產(chǎn)是改善圍生兒預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。有關(guān)Creasy高危因素評(píng)分系統(tǒng)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)防具有臨床價(jià)值的報(bào)道有很多[3-5]，但對(duì)于先兆早產(chǎn)應(yīng)用藥物的結(jié)局有無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道少見。本研究旨在探討鹽酸利托君與硫酸鎂治療先兆早產(chǎn)的效果，并分析效果與Creasy高危因素評(píng)分的關(guān)系，為臨床指導(dǎo)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①診斷標(biāo)準(zhǔn)：將妊娠28～<37周，出現(xiàn)至少每10分鐘1次的規(guī)律宮縮，伴宮頸縮短，可診斷先兆早產(chǎn)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)、絨毛膜羊膜炎、子癇前期、重度妊娠高血壓綜合征等孕婦。

1.2 一般資料

按上述入選標(biāo)準(zhǔn)選擇廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院2013年2月～2014年2月收治的106例先兆早產(chǎn)患者為研究對(duì)象，年齡21～40歲，平均（28.4±2.2）歲；孕齡28～36周，平均（31.5±3.3）周；體重57～78 kg，平均（63.7±6.3）kg；經(jīng)產(chǎn)婦69例，初產(chǎn)婦37例。按照單雙號(hào)原則隨機(jī)將患者分為兩組，研究組與對(duì)照組，每組53例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.3 方法

基礎(chǔ)治療：所有研究對(duì)象入院后均給予吸氧，孕齡<34周者肌內(nèi)注射地塞米松6 mg，2次/d。對(duì)照組：給予25%的硫酸鎂治療（廠家：杭州民生；批號(hào)：130806；規(guī)格：10 mL∶2.5 g），將5.0 g硫酸鎂加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，于0.5 h內(nèi)滴注完畢，之后采用1 g/h劑量持續(xù)滴注，宮縮被控制后，日均劑量可減少到20 g以下。治療過(guò)程中記錄患者的呼吸頻率、膝腱反射、尿量、胎心動(dòng)態(tài)，預(yù)防鎂中毒。如果膝跳反射突然消失立刻停止用藥，應(yīng)用15%葡萄糖酸鈣解毒。研究組：給予鹽酸利托君（廠家：信東生技股份有限公司；批號(hào)：2SR2330；規(guī)格：5 mL∶50 mg）治療，將100 mg鹽酸利托君加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，開始滴速為每分鐘5滴，然后依據(jù)宮縮情況逐漸改變滴速，每20分鐘逐漸增加5滴，宮縮被控制后，維持滴注12 h。兩組均給藥到足周妊娠或3周為止。

1.4 觀察指標(biāo)

①對(duì)兩組藥物起效時(shí)間（開始給藥到患者宮縮得到有效抑制的時(shí)間）、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、保胎成功所占比率、新生兒情況（包括出生體重和1 min Apgar評(píng)分）和藥物不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。②根據(jù)兩組患者保胎效果再行Creasy高危因素評(píng)分，比較兩組保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。

1.5 妊娠結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)

保胎成功：臨床癥狀改善，繼續(xù)妊娠或?qū)m縮被抑制48 h以上；保胎失?。号R床癥狀未改善，宮縮未被抑制，孕期未延長(zhǎng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組藥物起效時(shí)間與延長(zhǎng)妊娠時(shí)間比較

治療后，研究組藥物起效時(shí)間明顯加快，且延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯增長(zhǎng)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組妊娠結(jié)局與新生兒情況比較

研究組保胎成功率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組新生兒出生體重和1 min Apgar評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組不同妊娠結(jié)局Creasy高危因素評(píng)分比較及二者的關(guān)系比較

兩組保胎成功者Creasy高危因素評(píng)分均明顯低于保胎失敗者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；但組間比較發(fā)現(xiàn)，不論是保胎成功，還是保胎失敗者Creasy高危因素評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。具體見表3。進(jìn)一步將Creasy高危因素評(píng)分分為≥12分與<12分，分析兩組不同妊娠結(jié)局者Creasy高危因素評(píng)分≥12分所占比率，結(jié)果顯示，研究組Creasy高危因素評(píng)分≥12分患者比率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.910，P < 0.05）。但兩組Creasy高危因素評(píng)分<12分的患者比率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.839，P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較

在治療過(guò)程中，研究組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)共2例，發(fā)生率為3.77%。其中胃腸道反應(yīng)1例，心率加快1例，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。對(duì)照組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)共8例，發(fā)生率為15.09%。其中，胃腸道反應(yīng)4例，鎂中毒2例，面色潮紅2例。研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.975，P < 0.05）。

3 討論

早產(chǎn)是導(dǎo)致圍生兒死亡的重要原因之一，國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道至少15%的早產(chǎn)兒死于新生兒期[6]。因此，合理防治早產(chǎn)和延長(zhǎng)妊娠期具有十分重要的意義。早產(chǎn)的防治仍是目前圍生醫(yī)學(xué)的一大難題，主要的處理原則是盡可能地延長(zhǎng)分娩時(shí)間，為促進(jìn)胎兒心肺成熟爭(zhēng)取更多時(shí)間，從而改善早產(chǎn)兒不良結(jié)局。

3.1 臨床效果

研究顯示子宮內(nèi)平滑肌的伸縮性是否良好的主要因素是受其細(xì)胞內(nèi)鈣離子的吸收、結(jié)合與布局情況的影響。如果藥物能將細(xì)胞膜上的鈣離子交換出來(lái)，降低其濃度，就可以達(dá)到控制子宮平滑肌收縮的目的[7]。抑制宮縮的藥物種類很多，但臨床最常用的還是以硫酸鎂、鹽酸托利君為主。作為臨床治療先兆早產(chǎn)的傳統(tǒng)藥物硫酸鎂的價(jià)格便宜、效果肯定，但安全性較低。這是由于硫酸鎂抑制宮縮所需的血鎂濃度與中毒濃度接近，大劑量長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)有蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，可能造成患者血壓降低、呼吸抑制等情況[8]。因此，治療過(guò)程中需要嚴(yán)密觀察患者的血鎂濃度，監(jiān)測(cè)患者的呼吸速率和尿量，并每日檢查患者的膝跳反射，避免用藥過(guò)量[9]。其藥理機(jī)制為：硫酸鎂是一種鈣離子通道阻滯劑，其中鎂離子具有鈣離子拮抗作用，當(dāng)其直接作用于子宮平滑肌時(shí)，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣的攝入與結(jié)合，抑制神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放和運(yùn)動(dòng)終板對(duì)乙酰膽堿的敏感性，從而抑制神經(jīng)肌肉沖動(dòng)，達(dá)到子宮平滑肌松弛的目的[10]。鹽酸利托君的主要有效成分為延伸羥芐麻黃堿，為臨床應(yīng)用較為廣泛的β2受體激動(dòng)劑，是一種口服、肌內(nèi)和靜脈注射均能有效延長(zhǎng)妊娠、阻止早產(chǎn)的藥物。其作用機(jī)制大致為：鹽酸利托君為高選擇性β2受體激動(dòng)劑，其直接作用部位為子宮肌層，通過(guò)與子宮β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增多。cAMP作為第二信使引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，最終降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，并降低子宮平滑肌對(duì)鈣離子和前列腺素的敏感性，使子宮平滑肌松弛而達(dá)到抑制宮縮的目的。同時(shí)β2受體興奮可使血管平滑肌松弛，胎盤血流量增加，可改善胎盤局部血液循環(huán)，利于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和成熟。本研究結(jié)果顯示，鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)臨床效果優(yōu)于硫酸鎂，藥物起效時(shí)間快，對(duì)于延長(zhǎng)患者孕齡、新生嬰兒的存活率效果顯著。單純一種藥物鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)的臨床效果也已得到證實(shí)[11]，聯(lián)合用藥方面的報(bào)道還比較少見。國(guó)內(nèi)學(xué)者張娟[12]嘗試將黃體酮與鹽酸利托君聯(lián)合治療先兆早產(chǎn)，并與單純硫酸鎂治療比較發(fā)現(xiàn)，鹽酸利托君具有更好的保胎效果，而且能更長(zhǎng)時(shí)間用藥。

3.2 不良反應(yīng)

關(guān)于鹽酸利托君與硫酸鎂治療不良反應(yīng)方面各家報(bào)道存在差異。國(guó)內(nèi)外研究提示，鹽酸利托君在抗早產(chǎn)抑制宮縮方面具有顯著效果，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其可引起母嬰一系列不良反應(yīng)，尤以導(dǎo)致孕婦心血管事件最為突出。有報(bào)道應(yīng)用鹽酸利托君時(shí)母體的心率明顯增快，發(fā)生率可達(dá)73%[13]，嚴(yán)重的大于140次/min，無(wú)法耐受甚至需要停藥[14]。一項(xiàng)隨機(jī)效應(yīng)模型Meta結(jié)果顯示應(yīng)用鹽酸利托君治療，其母體的副作用發(fā)生率是硫酸鎂的2.21倍[15]。也有研究認(rèn)為鹽酸利托君是目前被醫(yī)學(xué)界普遍用于治療先兆早產(chǎn)的藥物之一，其效果顯著，不良反應(yīng)較小，極少數(shù)可見母體心率略有增加，但對(duì)母體血壓、胎兒心律等影響很小或無(wú)影響，對(duì)胎兒亦無(wú)致畸作用[16]，是美國(guó)食品和藥物管理局二十年來(lái)唯一批準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)抗早產(chǎn)學(xué)會(huì)推薦的用于預(yù)防早產(chǎn)的藥物。而硫酸鎂的不良反應(yīng)較為明顯，以潮熱、乏力等最為常見，還對(duì)患者胃腸道具有一定的刺激。另外，還有硫酸鎂用于抗早產(chǎn)治療引起新生兒高鎂血癥，甚至?xí)鹕贁?shù)新生兒發(fā)生呼吸困難現(xiàn)象的報(bào)道出現(xiàn)[17]。鑒于各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，筆者分析原因可能是我國(guó)大部分臨床醫(yī)生在患者出現(xiàn)先兆早產(chǎn)癥狀時(shí)就開始用藥，相對(duì)于早產(chǎn)臨產(chǎn)時(shí)才開始用藥效果可能佳，更為胎兒贏得了宮內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)間和糖皮質(zhì)促胎肺成熟時(shí)間。同時(shí)宮縮抑制后開始小劑量維持，減少了藥物用量，藥物副作用較少。本研究顯示使用鹽酸利托君治療過(guò)程中僅出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，心率加快1例，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。而硫酸鎂在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)共6例，胃腸道反應(yīng)3例，鎂中毒2例，面色潮紅1例。鹽酸利托君組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3.3 Creasy高危因素評(píng)分

目前應(yīng)用的Creasy高危因素評(píng)分系統(tǒng)可針對(duì)各種不同的早產(chǎn)高危因素進(jìn)行量化，從而識(shí)別高危孕婦，具有較高的臨床價(jià)值。董旭東等[3]研究通過(guò)ROC曲線得出Creasy高危因素評(píng)分為12分值的靈敏度+特異度之和最大，準(zhǔn)確度達(dá)85.5%，是預(yù)測(cè)早產(chǎn)的臨界分值。戶瑞麗等[18]對(duì)257例先兆早產(chǎn)孕婦進(jìn)行Creasy高危因素評(píng)分，并給予鹽酸利托君治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療成功組患者Creasy高危因素評(píng)分[（10.4±3.6）分]顯著低于治療失敗組[（18.2±4.8）分]，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。本研究結(jié)果顯示鹽酸利托君組與硫酸鎂組保胎成功者Creasy高危因素評(píng)分均明顯低于保胎失敗者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明Creasy高危評(píng)分的高低與先兆早產(chǎn)妊娠結(jié)局密切相關(guān)。與之報(bào)道結(jié)果一致。本研究還將Creasy高危因素評(píng)分為12分作為分界點(diǎn)來(lái)分組，結(jié)果顯示，應(yīng)用鹽酸利托君的保胎成功者Creasy高危評(píng)分≥12分的患者比率顯著高于硫酸鎂組。因此，對(duì)Creasy高危評(píng)分≥12分的先兆早產(chǎn)患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用鹽酸利托君治療來(lái)提高保胎成功率。與金菊等[19]研究結(jié)果一致。

綜上所述，使用鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)，臨床效果優(yōu)于硫酸鎂，藥物起效時(shí)間快，對(duì)于延長(zhǎng)患者孕齡、提高新生嬰兒的存活率方面的效果顯著，且不良反應(yīng)較輕微；Creasy高危評(píng)分的高低與先兆早產(chǎn)妊娠結(jié)局密切相關(guān)，當(dāng)Creasy高危評(píng)分≥12分的先兆早產(chǎn)患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用鹽酸利托君治療來(lái)提高保胎成功率。

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（收稿日期：2014-10-12 本文編輯：張瑜杰）