從“毒瘀損肺”論治慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓

唐雅倫 馬秋曉 張瓊 任曉玲

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺血管阻力增加和肺動脈壓力升高為特征，因可導(dǎo)致右心衰竭致死成為一種破壞性極強且預(yù)后不良的進展性心肺疾病[1]。PH是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要合并癥，其作為COPD的獨立危險因素與該病的嚴重程度密切相關(guān)，影響疾病進程[2]。目前，COPD合并PH患病率為29.88%～60%[3-4]，且隨COPD發(fā)病率增加而不斷攀升。由于該合并癥病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，目前在臨床上尚無有效的治療手段。

筆者在長期的臨床實踐中形成了COPD合并PH診治的獨特辨證特色，認為COPD合并PH的病機核心為“毒—瘀”，并在此基礎(chǔ)上提出“毒可致瘀，瘀可化毒，互為因果，交結(jié)凝滯，最終出現(xiàn)毒瘀損肺”的病機演變規(guī)律，臨證主張以解毒祛瘀法為治則，取得較好臨床療效。

1 “毒瘀損肺”是COPD合并PH的關(guān)鍵病機

1.1 “毒”“瘀”兩邪共為COPD合并PH的病因

“毒邪”早在《素問·五常政大論篇》有云：“夫毒者，皆五行暴烈之氣所為也?！薄稖責峤?jīng)緯·薛生白濕熱病篇》亦載：“今感疫氣者,乃天地之毒氣也”，毒邪即為邪盛。古人對“瘀”的認識較晚，其明確見于《醫(yī)林改錯》：“久病入絡(luò)為瘀?！倍岸尽觥甭?lián)系在一起出現(xiàn)可追溯于東晉張湛之《養(yǎng)生要集》：“百病橫生……觸其禁忌成瘀毒，緩者積而成疢，急者交患暴至。”該文對毒瘀之邪病勢進行概括，并指出其兼?zhèn)涠尽龅奶匦浴?/p>

目前，關(guān)于COPD合并PH病因尚無統(tǒng)一的結(jié)論，單以“毒邪“或“瘀邪”為病因論述者較多[5-7]，而將“毒瘀搏結(jié)”作為病因者較少。唐卓然等[8]認為COPD合并PH發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素為毒邪痹阻，日久排毒無力，毒邪續(xù)生則損絡(luò)之勢日盛，繼而誘發(fā)癥瘕內(nèi)生，變生諸病。崔英海等[9]則從“瘀邪”角度入手，認為痰瘀搏結(jié)是導(dǎo)致COPD遷延不愈的重要因素。徐欣等[10]基于現(xiàn)代文獻研究對PH中醫(yī)證型進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)肺腎氣虛證、痰瘀阻肺證為該病主要證型，證實瘀邪是導(dǎo)致PH發(fā)生發(fā)展的重要因素。故歷代醫(yī)家雖未對“毒瘀”提出統(tǒng)一的定義，但已認識到“毒邪”或“瘀邪”在COPD合并PH中起到了重要的作用，然其對“毒瘀”之邪在該病中的作用闡釋較少。

筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，認為“毒”“瘀”共為COPD合并PH的病因，二者相互從化，最終導(dǎo)致本病發(fā)生。毒瘀之邪在COPD合并PH中致病特點主要有以下幾點：首先，“毒”與“瘀”作為獨立致病因素，兩者相互搏結(jié)，互為因果，凝結(jié)膠固，煎熬氣血，進而引發(fā)一系列COPD合并PH變證、壞證。其次，“毒瘀”為整體致病因素，是瘀血日久所生的有形之邪，為機體癥瘕內(nèi)生、肺血管重塑的重要因素?！岸尽笔丘鲅虏√卣鞯拿枋觯岸攫觥笔嵌驹陴龅幕A(chǔ)上化生并保留瘀的基本特征的產(chǎn)物，且可進一步加重瘀血的病癥。再者“毒瘀”亦是對COPD合并PH病性險惡、膠結(jié)難愈的臨床表征描述。陳可冀等[11-13]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥是導(dǎo)致血管重塑的重要因素，“因瘀致毒”為心血管疾病惡化的關(guān)鍵病因，使用活血解毒法治療常獲佳效。

綜上所述，筆者認為COPD合并PH并非單一毒邪或瘀邪所致，其為毒、瘀從化的結(jié)果，毒瘀搏結(jié)是導(dǎo)致COPD合并PH發(fā)生發(fā)展的重要因素。

1.2 “毒瘀損肺”理論闡述COPD合并PH炎癥反應(yīng)是中西醫(yī)理論結(jié)合的契合點

COPD合并PH患者早期因吸煙、粉塵、病原微生物感染等外毒襲肺日久，引發(fā)肺部慢性炎癥反應(yīng)[14]，進而導(dǎo)致大量炎癥因子釋放及血液高凝狀態(tài)，介導(dǎo)肺血管和氣道機化重塑的發(fā)生。此外，炎癥亦是促使氣道黏液高分泌狀態(tài)的誘因。多項研究表明，炎癥反應(yīng)是COPD合并PH發(fā)生的重要始動環(huán)節(jié)之一，并貫穿疾病的全過程，是導(dǎo)致COPD合并PH氣道重構(gòu)、肺血管重塑及血流動力學改變的原因[15-16]。

筆者前期曾對197例COPD合并PH住院患者進行檢驗指標分析，發(fā)現(xiàn)患者存在超敏C-反應(yīng)蛋白、白細胞、纖維蛋白原、D-二聚體等炎癥因子、凝血指標異常升高，患者同時存在炎癥和高凝狀態(tài)；對該病進行證型分析，發(fā)現(xiàn)單一毒邪或瘀邪較少，毒瘀互結(jié)為其主要證型，貫穿始終[17]。故筆者提出“毒瘀損肺”與COPD合并PH炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，是中西醫(yī)理論有機結(jié)合的關(guān)鍵。

“毒邪”為COPD始發(fā)誘因，毒損肺絡(luò)誘發(fā)癥瘕形成，肺絡(luò)痹阻是COPD發(fā)展為PH的關(guān)鍵病機，是導(dǎo)致肺血管及氣管重塑的重要因素。于COPD合并PH而言，肺血管內(nèi)皮損傷、氣道破壞符合毒邪腐肌傷肉的特征，血管及氣道重構(gòu)的病理轉(zhuǎn)化過程符合內(nèi)毒日久，瘀血續(xù)生，進而有形之邪內(nèi)生，肺絡(luò)痹阻的過程。毒邪的本質(zhì)與西醫(yī)的內(nèi)外毒素相似，疾病過程中外來致病因素可歸為外毒，其刺激產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)、氧化物質(zhì)、蛋白酶等可將其歸為內(nèi)生毒邪范疇[18]。樊長征等[17]臨床研究表明，COPD合并PH患者應(yīng)用解毒活血中藥可有效降低白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血栓彈力圖中R值、K值等相關(guān)炎癥及凝血指標，進一步證實COPD合并PH發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)的系列變化與傳統(tǒng)中醫(yī)“毒—瘀”有關(guān)。

隨著病理生理學的發(fā)展，“毒瘀致病”理論不斷擴展創(chuàng)新，筆者認為“毒瘀理論”與COPD合并PH“炎癥學說”密切相關(guān)。在COPD合并PH的形成過程中，炎癥反應(yīng)(毒)是因，肺血管重塑及血流動力學改變(瘀)是果，二者直接構(gòu)成因果關(guān)系，毒瘀又可相互影響，相互促進，形成“毒瘀損肺”的病理機制。

1.3 毒瘀互結(jié)，損傷肺臟是COPD合并PH關(guān)鍵病機

COPD合并PH發(fā)病機制復(fù)雜，可由多種疾病誘發(fā)。在本病病機認識上，不同醫(yī)家立論角度不同，有以病因、病位、病程分布立論者，故所持觀點亦各不相同。王媛等[19]對COPD合并肺動脈高壓大鼠的肺血管病理變化及血管內(nèi)皮功能進行檢測，認為肺絡(luò)瘀阻是導(dǎo)致肺動脈高壓血管重構(gòu)的重要病機。張永生等[20]提出慢性肺系疾病既可由外受毒邪引起，亦可由內(nèi)生毒邪所致并加重，最終誘發(fā)其核心病機為毒損肺絡(luò)，絡(luò)脈瘀阻。

COPD合并PH早期，外毒襲肺，肺失治節(jié)，則內(nèi)毒續(xù)生，內(nèi)外合邪，肺絡(luò)受損。一方面，正氣虛耗，則易引邪入里，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，進而肺脾腎受損，痰飲內(nèi)生，患者出現(xiàn)慢性咳嗽、喘息等表現(xiàn)；另一方面，內(nèi)外毒邪日久不祛，病久勢深則蝕肌傷肉，瘀血內(nèi)生，痰瘀交阻，積伏絡(luò)脈，進而癥瘕等有形之邪內(nèi)生，形成肺血管重塑及氣道重構(gòu)的病理狀態(tài)，瘀血阻肺則亦可加劇內(nèi)毒的生成，最終形成毒瘀搏結(jié)、相互從化的惡性循環(huán)?！夺t(yī)林改錯》有言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”故毒瘀損肺是COPD合并PH的關(guān)鍵病機，二者互為因果，相互從化，貫穿疾病始終。

2 解毒祛瘀法貫穿疾病治療始終

解毒祛瘀法最早見于《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》，其提出的“血實宜決之” “熱者寒之”治則已有活血化瘀、清熱解毒法的雛形。張仲景第一次明確提出“瘀血”病名并創(chuàng)立升麻鱉甲湯，該方清熱解毒、活血化瘀藥并用，以治療疫毒傷及血脈，可謂創(chuàng)解毒祛瘀療法之先河。后世在此基礎(chǔ)上進一步延伸，如王清任、張錫純等醫(yī)家更以解毒祛瘀法為名創(chuàng)立不同的解毒活血湯以治療疫毒之邪。至此，清熱解毒、活血化瘀諸法相結(jié)合，已形成較成熟的解毒祛瘀復(fù)合治則。

隨著對毒瘀本質(zhì)認識的不斷加深，不同醫(yī)家已證實清熱解毒藥與活血化瘀藥相配伍在抑制血管重塑、抗炎、改善血流動力學等方面協(xié)同作用顯著，臨床效果優(yōu)于單一清熱解毒藥和活血藥[21]。筆者認為瘀毒損肺作為COPD合并PH的病機與炎癥反應(yīng)及血液高凝病理狀態(tài)密切相關(guān)且貫穿疾病始終。《圣濟總錄》曰：“毒熱內(nèi)壅，則變生為瘀血?！惫试摬‘斠越舛眷铕鰹槠渲委煷蠓ǎ办钫?，陰陽平調(diào)，癥去乃愈。

2.1 清熱解毒抑制內(nèi)外毒邪化生

毒邪損肺是COPD合并PH發(fā)生的重要始發(fā)環(huán)節(jié)，其既是誘發(fā)痰濁、瘀血等諸邪之“果”，更是蝕肌肺絡(luò)，引發(fā)該病的關(guān)鍵之“因”，因此采用清熱解毒藥符合該病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律。清熱解毒藥有很強的抗炎作用，可減輕內(nèi)外毒邪對形體的損害，組成復(fù)方可協(xié)同增效[22-23]。張永生等[20]認為“毒損肺絡(luò)”是COPD血管重塑病機本質(zhì)，亦為病變的啟動環(huán)節(jié)，治療時著眼于益氣排毒通絡(luò)法，善用連翹、漏蘆、皂角刺等清熱解毒之品排毒解毒，使外毒所致的內(nèi)生之毒消解，伏邪內(nèi)出則肺絡(luò)通暢，阻止疾病進一步發(fā)展。

筆者在臨床選方用藥時針對內(nèi)外之毒邪，常加入葛根、金銀花、虎杖等清熱解毒之品，以達到內(nèi)透外散兼以解毒的作用，可有效緩解患者咳嗽、憋喘、反復(fù)外感的臨床癥狀。葛根味甘辛，可發(fā)散外毒；金銀花味甘性寒，氣味芳香，既可清透疏表，又能解血分熱毒，可透邪于中，使邪有出路，引邪外出；虎杖味苦寒，除清熱解毒兼?zhèn)浠钛?，可解毒于?nèi)。諸藥合用可增強清熱解毒之功，起到散毒邪于表，外透毒邪于中，解毒邪于內(nèi)，對表里內(nèi)外之毒邪均有一定作用，阻止毒邪噬肺進一步發(fā)展。

2.2 理氣活血化瘀以消瘀滯

《丹溪心法·咳嗽》云：“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病?！盋OPD合并PH患者大多年老體衰、病程日久、氣虛羸弱，氣不足則無力輔心行血，為血脈凝滯提供內(nèi)環(huán)境基礎(chǔ)，內(nèi)外毒邪侵襲，臟腑功能進一步失調(diào)，肺之血絡(luò)受損，最終導(dǎo)致瘀血阻肺。諸多研究表明，活血化瘀法可有效降低COPD合并PH患者平均肺動脈壓力及肺血管阻力，抑制血管重構(gòu)，降低氣道炎癥，改善臨床癥狀，進而阻止COPD合并PH的進一步發(fā)展。付小芳等[24]針對該病采用益氣活血法，以補陽還五湯加減，取得理想的療效。溫嘉瑋等[25]認為氣滯血瘀誘發(fā)“伏痰”內(nèi)生，是導(dǎo)致COPD合并PH發(fā)生的重要機制，治療以行氣化瘀祛痰為主，藥用以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，輔以行氣化痰藥物，療效確切。丁振洋等[26]認為本病治療當以活血化瘀治其標，培補肺腎以治其本，治療時重用川芎、丹參、黃芪等活血理氣之品，取得良好療效。

故筆者在應(yīng)用清熱解毒藥治療的基礎(chǔ)上，加用紅花、薤白等行氣活血化瘀之品，重在調(diào)理氣機從而行血化瘀，可顯著緩解COPD合并PH患者胸悶、心前區(qū)不適的癥狀。紅花是為血中氣藥；薤白可通陽散結(jié)行氣，散血中之瘀滯。諸藥合用，共奏清熱解毒、活血祛瘀之效，重在行氣以活血祛瘀，使氣機得行、血道通暢，毒邪隨氣血之運行而消散，起到驅(qū)毒外出的效果，從而恢復(fù)肺宣發(fā)肅降，助心行血之功，阻止疾病進一步發(fā)展。

3 “毒瘀損肺”隨病程各有側(cè)重，當分期治之

炎癥及高凝狀態(tài)為COPD合并PH病變基礎(chǔ)，積極有效的干預(yù)炎癥及高凝狀態(tài)可延緩COPD合并PH的發(fā)展。筆者治療時圍繞“變從毒起，瘀從毒結(jié)”的病機要點，辨證以虛實、病程為要，臨床治療時則在辨證用藥的基礎(chǔ)上，佐以解毒祛瘀方運用于COPD合并PH不同階段的治療。該方由紅花15 g、葛根30 g、虎杖15 g、薤白10 g組成，其中葛根量最大，因借葛根發(fā)散之力，以行諸藥之性，必需量大才可承載諸藥之力透達表里內(nèi)外，以達毒瘀并祛之功。

3.1 COPD合并PH早期以毒損肺絡(luò)為主，治療當以清熱解毒為先

外毒襲肺，內(nèi)毒化生，為COPD合并PH初始病機。COPD合并PH患者的發(fā)病根本為外毒侵犯，病情遷延則內(nèi)毒叢生，毒邪始終貫穿其整個發(fā)病過程。患者臨床表?，F(xiàn)為胸悶、氣短、咳嗽、咳痰等癥狀。筆者在此階段治療時，根據(jù)疾病緩急、有無表證、咳痰、咳嗽特點對其辨證治療，同時加用解毒祛瘀方抑制內(nèi)外毒邪化生，防治疾病進一步發(fā)展。若患者處于外毒觸發(fā)的急性發(fā)作期，則以發(fā)散表邪為先，重用葛根、金銀花，多用至30 g以透散毒邪于外；若患者處于內(nèi)毒痰濁壅盛階段，除應(yīng)用解毒祛瘀方外，痰熱蘊肺者在此基礎(chǔ)上合用桑白皮湯，同時加入金蕎麥、瓜蔞皮、貝母等清熱化痰利肺之品；痰濁蘊肺者合用蘇子降氣湯，重者則加用葶藶大棗瀉肺湯。若患者兼具易汗出等肺脾氣虛表現(xiàn)酌情加入玉屏風散益氣固表。

3.2 COPD合并PH中晚期以肺腎虧虛，毒瘀損肺為主，治療當以理氣活血化瘀為要

若病情遷延日久，疾病處于中后期階段，患者咳喘日久，肺氣虛衰，子盜母氣則肺脾腎俱虛，此時正氣無力祛邪外出，致毒瘀互結(jié)深伏肺絡(luò)，心陽虛衰，痰濁、血瘀、毒邪相互搏結(jié)，癥瘕內(nèi)生。李靈生[27]認為COPD合并PH中晚期患者以毒瘀證及肺腎兩虛證最為多見。此期患者不僅表現(xiàn)為活動后氣促，還可出現(xiàn)胸痛、面唇紫紺、水腫、黑矇、暈厥等瘀血內(nèi)生的表現(xiàn)。該階段病機以瘀毒損肺，肺腎虧虛為主。針對此病機，中醫(yī)治療當以理氣活血化瘀為要，扶正祛邪并舉，既理氣活血化瘀為先，兼顧溫補肺脾腎。

筆者在此階段治療時，除應(yīng)用解毒祛瘀方外，增加活血消癥通絡(luò)之品如丹參、地龍、赤芍、絲瓜絡(luò)等藥物以加強化瘀通絡(luò)之效。若患者出現(xiàn)水腫，可在解毒祛瘀方基礎(chǔ)上加用五苓散溫陽利水；若重者以呼吸淺短、咳逆倚息、咳吐清涎稀痰為主癥，則金水六君煎合用射干麻黃湯以補肺納腎、溫肺化飲，此皆在行氣的基礎(chǔ)上，以達到活血、利水、解毒、通絡(luò)之功。

4 結(jié)語

“毒瘀損肺”在COPD合并PH發(fā)病過程中起著重要的作用，瘀毒相互從化，合而為病是該病纏綿難愈、病情危急的重要原因。采用清熱解毒法可消除內(nèi)外之毒，活血化瘀法調(diào)暢氣機、通暢血脈。二者共用，防止毒瘀留滯為害，進而恢復(fù)肺主治節(jié)的生理狀態(tài)，改善肺部血液循環(huán)及炎癥浸潤情況，延緩病程的發(fā)展。鑒于此，以“毒瘀損肺”為病機，解毒祛瘀法為治則，為中醫(yī)藥干預(yù)炎癥反應(yīng)防治COPD合并PH提供新的解決思路及方法。