大腸癌組織人表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)對(duì)患者預(yù)后的影響

陳佳棟，孫顥，高友福

(上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，上海200040)

大腸癌是危及人類健康的重大疾病，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)，5年生存率低［1］。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2/neu)屬于表皮生長(zhǎng)因子受體，在多種腫瘤組織中高表達(dá)，是乳腺癌、胃癌、膽囊癌等多種腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物之一［2～9］。本研究探討大腸癌組織HER-2/neu表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月～2014年1月在上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院行腫瘤根治性手術(shù)、具有完整隨訪資料的大腸癌患者140例，男94例、女46例，年齡21～86歲。排除復(fù)發(fā)性腫瘤，術(shù)前接受過放化療，術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)急性嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡者。

1.2 方法

1.2.1 大腸癌組織HER-2/neu檢測(cè) 患者術(shù)后均留取大腸癌組織，采用免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)HER-2/neu。HER-2/neu陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組化(+++)或FISH陽(yáng)性，其余判定為HER-2/neu陰性［10］。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 術(shù)后2 a內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2 a后每半年復(fù)查1次，5 a后每年復(fù)查1次，均復(fù)查腸鏡、CT和腫瘤指標(biāo)。隨訪截止時(shí)間為2014年6月，生存時(shí)間為手術(shù)日至死亡或最后1次隨訪日。以術(shù)后5年生存率作為生存分析的指標(biāo)，比較HER-2/neu陽(yáng)性、HER-2/neu陰性患者生存狀況，分析5年生存率危險(xiǎn)因素。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)或 Fisher精確概率法檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法計(jì)算術(shù)后5年生存率，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HER-2/neu陽(yáng)性、陰性者臨床病理特征比較HER-2/neu陰性105例，男71例，女34例;年齡24～81歲，＜65歲84例、≥65歲21例。HER-2/neu陽(yáng)性35例，男23例，女12例;年齡21～86歲，＜65歲30例、≥65歲5例。兩組性別、年齡具有可比性。兩組臨床病理特征比較，見表1。

2.2 HER-2/neu陽(yáng)性、陰性者術(shù)后5年生存率比較HER-2/neu陽(yáng)性者5年生存率為54.7%，HER-2/ neu陰性者為74.8%，P=0.03。

2.3 術(shù)后5年生存率危險(xiǎn)因素分析 單因素分析顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM臨床分期和HER-2/neu表達(dá)與大腸癌術(shù)后5年生存率相關(guān)(P＜0.05)。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示HER-2/neu是影響大腸癌患者術(shù)后5年生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=1.068，95%CI:1.009～1.129，P =0.02)。

3 討論

HER-2/neu即 c-erB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對(duì)分子量為185kD的跨膜受體蛋白，具有酪氨酸激酶活性［11，12］。通常情況下，HER-2/neu只在胎兒期表達(dá)，成年后只在極少數(shù)組織中有低表達(dá)。但是，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤細(xì)胞中都可檢測(cè)到HER-2/ neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)。當(dāng)HER-2/neu蛋白過表達(dá)時(shí)，HER-2/neu異源二聚體形成數(shù)目增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶蛋白活化，發(fā)生酪氨酸自身磷酸化，激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如PLC、PI-3K/AKt、Ras/MAPK通路，引發(fā)瀑布式連鎖反應(yīng)，信號(hào)傳導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞膜、細(xì)胞間質(zhì)至細(xì)胞核，進(jìn)而激活基因、促進(jìn)有絲分裂等。由于信號(hào)傳遞系統(tǒng)過度活化，細(xì)胞無限制增殖分化，同時(shí)抑制凋亡，進(jìn)而發(fā)生癌變。HER-2/neu過表達(dá)還能通過啟動(dòng)多種轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制而增加轉(zhuǎn)移能力，包括細(xì)胞遷移率、體外侵襲力、Ⅳ型膠原酶活性，影響?zhàn)じ椒肿尤缟掀ぜ?xì)胞鈣黏蛋白合成等［13］，進(jìn)而刺激癌細(xì)胞增長(zhǎng)，侵襲性增加，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相對(duì)較快。

表1 HER-2/neu陰性與陽(yáng)性患者臨床病理特征比較［例(%)］

本研究結(jié)果顯示，HER-2/neu陽(yáng)性者、HER-2/ neu陰性者性別、年齡、分化程度、腫瘤部位、T分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，N分期、TNM臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HER-2/neu陽(yáng)性者5年生存率低于HER-2/neu陰性者，HER-2/neu是影響大腸癌患者術(shù)后5年生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;與相關(guān)研究［14，15］結(jié)果相符。以上結(jié)果提示，HER-2/neu可作為結(jié)腸癌預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)之一。

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