胱抑素C臨床檢驗(yàn)及在腎臟疾病應(yīng)用中的研究進(jìn)展

劉海燕 李偉娜 肖波 王華新

胱抑素C臨床檢驗(yàn)及在腎臟疾病應(yīng)用中的研究進(jìn)展

劉海燕 李偉娜 肖波 王華新

胱抑素C;臨床檢驗(yàn);慢性腎臟疾病;急性腎損傷;腎小球?yàn)V過率

胱抑素C(cystatin C，CysC)是一種非糖化蛋白，由122個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量130 kd，產(chǎn)生于人體所有有核細(xì)胞，不受年齡、性別、飲食、肌肉量和運(yùn)動(dòng)的影響，生成量非常穩(wěn)定，僅在使用大劑量糖皮質(zhì)激素或甲狀腺功能異常時(shí)影響CysC的產(chǎn)生。CysC可以自由通過腎小球?yàn)V過膜的機(jī)械屏障與電荷屏障，并幾乎全部在近曲小管重吸收，不被腎小管分泌。臨床檢測(cè)CysC已實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化，檢驗(yàn)結(jié)果具有可比性，因此被認(rèn)為是目前反映腎小球?yàn)V過功能的最佳、最有效的標(biāo)志物，對(duì)評(píng)價(jià)GFR的敏感性和特異性可達(dá)88% ～98%和96% ～99%［1］。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)CysC在臨床中應(yīng)用研究較多，以下就此作一綜述。

1 CysC在臨床檢驗(yàn)中研究進(jìn)展

1.1 檢驗(yàn)方法及參考品研究進(jìn)展 檢測(cè)CysC的方法可概括為均相法和非均相法。因非均相法具有耗時(shí)長(zhǎng)、線性范圍窄、難以自動(dòng)化等缺點(diǎn)，而被均相法替代。目前，檢測(cè)CysC的均相法主要包括顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(particle-enhanced turbidimertry immunoassay，PETIA)、顆粒增強(qiáng)散射比濁法(particle-enhanced nepholemetry immunoassay，PENIA)。PETIA 法可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、高通量、檢測(cè)周期短等優(yōu)點(diǎn)而更被廣泛應(yīng)用，以Roch和丹麥DAKO公司為代表;以Siemens公司為代表PENIA法因其準(zhǔn)確度高、線性范圍寬、不精密度低等特點(diǎn)而常被作為比對(duì)方法進(jìn)行性能評(píng)價(jià)。

自2010年CysC參考品ERM-DA471上市后，使得CysC檢測(cè)結(jié)果在不同檢測(cè)方法間的一致性得到提高。2013年，我國(guó)采用以構(gòu)建好的Pet32a-CysC菌體進(jìn)行大腸埃希菌表達(dá)方法，經(jīng)細(xì)胞破碎、離心、純化酶切Trx-CysC融合蛋白，制備出純化的重組人 SysC抗原［2］。該國(guó)標(biāo)物具有較好的免疫活性，均勻性和穩(wěn)定性。2～8℃密閉保存可穩(wěn)定6個(gè)月，常溫和37℃密閉保存可穩(wěn)定至30 d，開瓶后2～8℃可穩(wěn)定30 d，在包括PETIA法和PENIA法等10個(gè)常規(guī)測(cè)試系統(tǒng)上檢測(cè)結(jié)果具有互換性，因而完全可以在臨床檢驗(yàn)中應(yīng)用。

1.2 檢驗(yàn)方法學(xué)性能驗(yàn)證進(jìn)展 Li等［3］應(yīng)用CLSI評(píng)價(jià)文件 EP6-A、EP9-A2、EP15-A2、EP17-A對(duì) Siemens BNII、Roch(Cobas c501)、Genzyme(Cobas c501)進(jìn)行了LoB、LoD、LoQ、不精密度、回收率、線性范圍性能驗(yàn)證，并對(duì) Roch(Cobas c501)、Genzyme(Cobas c501)與Siemens BNII對(duì)比分析。見表1。

表1 Siemens、Roch及Genzyme檢測(cè)方法性能比較

LoB、LoD、LoQ評(píng)價(jià)結(jié)果均低于各公司聲明的檢測(cè)低限，但遠(yuǎn)低于參考區(qū)間的下限，而不影響臨床應(yīng)用。不精密度中Genzyme顯示結(jié)果變異較大，超出聲明書中的1.3% ～2.4%;回收率試驗(yàn)中Roch在低值血清回收率過高。Genzyme、Roch與Siemens BNII一致性分析回歸公式中顯示，Genzyme產(chǎn)生正偏倚，產(chǎn)生的原因是缺乏統(tǒng)一參考物質(zhì)。

Voskoboey等［4］對(duì) Roch公司 Gentian AS透射比濁法和Simens散射比濁法檢測(cè)CysC在應(yīng)用ERMDA471參考品前后結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，Simens散射比濁法在應(yīng)用校準(zhǔn)品前約20%結(jié)果高于校準(zhǔn)后，并且檢測(cè)結(jié)果明顯高于Roch公司透射比濁法檢測(cè)結(jié)果。也有報(bào)道，PENIA法與PETIA法檢測(cè)CysC存在較為明顯的偏差，PETIA法檢測(cè)結(jié)果偏高(可達(dá)20%左右)，尤其在高值時(shí)更加明顯［5］。

國(guó)秀芝等［6］參考CLSI系列評(píng)價(jià)文件對(duì)國(guó)內(nèi)上海景源、北京利德曼、北京九強(qiáng)公司生產(chǎn)的PETIA方法cysC試劑盒進(jìn)行性能驗(yàn)證，并與Siemens BNII對(duì)比試驗(yàn)。見表2。

上海景源、北京利德曼、北京九強(qiáng)三種國(guó)產(chǎn)試劑與Siemens BNII對(duì)比分析線性相關(guān)性好，但存在明顯偏差(bias%)分別為27.6%、32.7%、24.5%。與SiemensBNII一致性分析 Kappa值分別為 0.615、1.000、0.824。膽紅素(≤684 μmol/L)對(duì)三種試劑均無干擾;血紅蛋白≥6.78 g/L對(duì)上海景源試劑檢測(cè)低濃度CysC產(chǎn)生負(fù)干擾，血紅蛋白≥9.70 g/L對(duì)北京利德曼試劑檢測(cè)低濃度CysC產(chǎn)生正干擾;上海景源試劑抗乳糜血能力不強(qiáng)，當(dāng)乳糜濃度達(dá)到1 860 FTU時(shí)，對(duì)低濃度CysC產(chǎn)生負(fù)干擾。類風(fēng)濕因子、高免疫球蛋白無影響。

表2 國(guó)產(chǎn)3種試劑性能比較

2 基于CysC的GFR評(píng)估公式在CKD疾病中應(yīng)用進(jìn)展

2.1 基于CysC的GFR評(píng)估公式研究現(xiàn)狀 美國(guó)第三次健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)(NHANESIII)顯示，美國(guó)20歲以上人群CKD患病率高達(dá)11%;由王海燕教授牽頭組織的首次中國(guó)慢性腎臟病調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲以上成年人群中CKD患病率為10.8%［7］。GFR是CKD病情判斷、預(yù)后及治療最重要的參考指標(biāo)。從1976年Cockcroft-Gault評(píng)估公式、1999年MDRD公式及2006年改良MDRD公式，以及2009年CKD-EPICr公式，到2012年CKD-EPICysC和 CKD-EPICr-CysC公式，公式內(nèi)容越來越趨于簡(jiǎn)單、實(shí)用，應(yīng)用范圍越來越廣泛，對(duì)CKD預(yù)后估算結(jié)果越來越準(zhǔn)確。但基于CysC的評(píng)估公式在研究進(jìn)展過程中，呈現(xiàn)出了公式多樣化、內(nèi)容差異大等復(fù)雜局面。出現(xiàn)這種狀況的原因:(1)CysC檢測(cè)方法未標(biāo)準(zhǔn)化:CysC檢測(cè)方法主要包括PETIA和PENIA兩種方法，但兩種方法間檢測(cè)結(jié)果存在一定偏倚，如上所述，PENIA法檢測(cè)結(jié)果明顯高于PETIA法，尤其在高值時(shí)更明顯;因而，在應(yīng)用評(píng)估公式時(shí)，應(yīng)保持檢測(cè)方法一致性。Grubb 公式［8］、Larsson 公式［9］、Rule 公式［10］以及 Stevens LA 公式［11］等，eGFR 估算結(jié)果差異很大，很重要原因是在2012年前沒有CysC參考品，各家公司參考本公司的標(biāo)準(zhǔn)，因而檢測(cè)結(jié)果沒有可比性。聯(lián)合血清肌酐的eGFR公式，因肌酐檢測(cè)方法由過去的Jaffe法發(fā)展到現(xiàn)在的酶法，也是造成差異大的原因之一。肌酐和CysC單位多采用mg/dl和mg/L，2007年中國(guó)eGFR課題組建立的公式中肌酐單位為μmol/L，在使用時(shí)應(yīng)引起注意。(2)評(píng)估公式所參考方法不統(tǒng)一:目前，直接檢測(cè)GFR的參考方法(rGFR)主要有:碘海醇清除率、碘酚酸鹽清除率、99mTC-DTPA清除率、51Cr-EDTA清除率及菊粉清除率等。碘海醇清除率應(yīng)用HPLC檢測(cè)碘海醇，99mTC-DTPA和51Cr-EDTA應(yīng)用核素顯影技術(shù)，菊粉清除率應(yīng)用化學(xué)分光光度計(jì)檢測(cè)，不同的檢測(cè)方法檢測(cè)性能如靈敏度、特異性和精密度等差異很大，檢測(cè)結(jié)果也沒有可比性［12］，由此所推導(dǎo)的eGFR公式可比性差。(3)參考人群多樣化:GFR評(píng)估公式的創(chuàng)建者參考的人群多樣化。如Grubb公式參考人群包括成人和兒童腎病患者，Rule公式參考人群包括健康成人、CDC和腎移植患者，而CKD-EPICysC公式和CKD-EPICr-CysC公式參考了不同人群。大部分公式參考白種人、非洲裔美國(guó)人和西班牙語系人［11］。全球腎臟疾病預(yù)后改善組織(KDOQI)建議各國(guó)應(yīng)建立適合于本國(guó)和不同人種的評(píng)估GFR公式。(4)變量參數(shù)不一致:公式中除檢測(cè)項(xiàng)目(CysC和Cr)參數(shù)外，如Cockcroft-Gault GFR公式還包括年齡、體重，IDMS-MDRD公式、CKD-EPI公式、CKD-EPICysC和CKD-EPICr-CysC公式變量參數(shù)包括性別、年齡、種族。Grubb公式、Larsson公式、Rule公式以及Stevens LA公式等，公式內(nèi)容簡(jiǎn)單，涉及參數(shù)僅包括CysC。

2.2 基于CysC的GFR評(píng)估公式性能驗(yàn)證進(jìn)展

2.2.1 診斷準(zhǔn)確性驗(yàn)證:最近，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)驗(yàn)證研究表明CKD-EPICr-Cys評(píng)估公式較比CKD-EPICr和CKD-EPICysC評(píng)估GFR準(zhǔn)確度和精密度更高(公式見表3)［13，14］。與rGFR 相比，CKD-EPICr、CKD-EPICysC和 CKD-EPICr-CysCP30分別為 87.2%、85.9%和 91.5%，偏差分別為3.7 ml·min-1·1.73 m-2、3.4 ml·min-1·1.73 m-2、3.9 ml·min-1·1.73 m-2。見表 3。

基于CysC評(píng)估公式與GFR存在線性關(guān)系，包括CKD G2 期 GFR 在 60 ～90 ml·min-1·1.73 m-2［15］。2012年KDOQI發(fā)布的臨床指南中建議，應(yīng)用基于肌酐的評(píng)估公式可行初步評(píng)估，再以 CKD-EPICys、CKD-EPICr-CysC和rGFR進(jìn)行確證。當(dāng)eGFRCr結(jié)果在45 ～59 ml·min-1·1.73 m-2時(shí)，應(yīng)檢測(cè) CysC，若 eGFRCr-Cys＜60 ml·min-1·1.73 m-2時(shí) CDK 診斷成立，若 eGFRCr-Cys＞ 60 ml·min-1·1.73 m-2時(shí)可排除CKD。

Zhu等［16］通過小樣本(n=788)驗(yàn)證6個(gè)重要GFR評(píng)估公式在中國(guó)人群適用性，結(jié)果顯示，在60歲以下人群CKD-EPICr-CysC準(zhǔn)確性比較高，當(dāng)GFR正常時(shí)與rGFR對(duì)比符合率75%、GFR中度異常時(shí)為56.1%，CKD-EPICr和 CKD-EPICys則分別為86.3%、38% 和64.7%、53.8%;在60歲以上人群中CKD-EPICr-CysC在GFR正常時(shí)與rGFR符合率僅為20%、GFR輕中度異常符合率為51.8%、中度以下異常時(shí)符合率達(dá)93%。同時(shí)，驗(yàn)證了中國(guó)eGFR協(xié)作組［17］建立的評(píng)估公式，評(píng)價(jià)結(jié)果顯示該公式在中國(guó)人群中的應(yīng)用仍有許多誤差，準(zhǔn)確性有待提高。但尚未見多中心、大樣本對(duì)評(píng)估公式在中國(guó)人適用性驗(yàn)證的報(bào)告。

表3 CKD-EPICr-Cys和 CKD-EPICys公式

Inker等［12］驗(yàn)證結(jié)果認(rèn)為，CDK-EPI三個(gè)評(píng)估公式在評(píng)估GFR的臨床診斷價(jià)值基本相同，只有在肌酐檢測(cè)不適宜情況下，才需要采用基于CysC評(píng)估公式。

2.2.2 評(píng)估預(yù)后:在預(yù)測(cè)全因死亡(all course mortality)、心血管疾病、終末期腎病(ESRD)、高血壓、心力衰竭等方面，CKD-EPICr-Cys、CKD-EPICysC公式較比 CKDEPICr公式更準(zhǔn)確。Shiipak等［18］薈萃分析了GFR評(píng)估公式在90 750例普通人群和2 960例CKD患者評(píng)估全因死亡、心血管死亡和ESRD風(fēng)險(xiǎn)的16篇文獻(xiàn)，分析認(rèn)為，CDK-EPIcysC和CKD-EPICr-CysC預(yù)測(cè)全因死亡、心血管死亡和ESRD比CDK-EPIcr預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)率(HR)分別提高 0.21、0.13，0.16、0.11，0.03、0.07，CKDEPICr-CysC預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力處于其他兩種公式之間，基于CysC評(píng)估公式在預(yù)測(cè)ESRD與CDK-EPICr的能力基本相同;但有人采用三種公式評(píng)估16 279例ACS患者死亡和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，ROC-AUC值沒有差異(0.6743、0.6745、0.6731)，甚至提出CysC不是判斷預(yù)后或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的優(yōu)勢(shì)指標(biāo)［19］。

2.2.3 腎病分期:KDOQI指南以GFR值為標(biāo)準(zhǔn)將CKD分為5期，G3期又分為3a和3b期，指南中以GFR 60 ml·min-1·1.73 m-2作為診斷CKD臨界點(diǎn)。Shiipak等［18］薈萃分析中顯示，3種EPI-CKD評(píng)估公式在腎病分期中存在明顯的差異。CDK-EPICr估算GFR后用CKD-EPICysC重新分期，CDK-EPICr在CKD G1～G5期高估率達(dá)10% ～32%，而 CKD-EPICysC高估率達(dá)17%～47%，CKD-EPICr-CysC評(píng)估介于兩者之間，但與CKD-EPICysC接近。因此建議，采用基于 CysC評(píng)估GFR時(shí)應(yīng)以85 ml·min-1·1.73 m-2作為診斷 CKD臨界點(diǎn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，CKD-EPICysC公式在CDK G1、G3期GFR明顯降低，導(dǎo)致低估腎臟濾過功能，CKD-EPICr-CysC在G5期GFR明顯增高，導(dǎo)致高估;在CKD五個(gè)病程分期中，CKD-EPICr-CysC優(yōu)于其他公式，與rGFR一致性最高，但表現(xiàn)不佳，Kappa值僅為0.348 ～ 0.463［14，20，21］。

2.2.4 兒童和老年人人群的適用性驗(yàn)證:Deng等［22］應(yīng)用14個(gè)適宜于兒童的GFR評(píng)估公式對(duì)年齡平均在12.6歲(0.7～20歲)，包括少數(shù)特殊病例(如單腎、腎移植、身體矮小)進(jìn)行適用性進(jìn)行驗(yàn)證，在14個(gè)評(píng)估公式中僅有3個(gè)公式最能符合要求，這3個(gè)公式是Schwartz(2009)、Schwartz(2012)和 Chehade公式(見表 4)，參數(shù)包括年齡、性別、身高、血清肌酐濃度、血清Cys C濃度和血清尿素濃度。3個(gè)公式與rGFR相關(guān)性(r)分別為0.87、0.88、0.79，偏差分別為 -2.5 ml·min-1·1.73 m-2、-2.3 ml·min-1·1.73 m-2、0.7 ml·min-1·/1.73 m-2，P15分別為58.0%、61.7%、58.3%，P30分別為79.0%、82.7%、77.8%。在單腎、腎移植、身體矮小患者中也表現(xiàn)出較為滿意的評(píng)估結(jié)果。見表4。

Van Pottelbergh 等［23，24］評(píng)價(jià) MDRD、CKD-EPICr、CKD-EPICysC、CKD-EPICr-CysC和 BIS(柏林公式)eGFR 公式在老年人中的應(yīng)用。Van Pottelbergh等［23］對(duì)539例80歲以上老年人進(jìn)行了近3年的追蹤隨訪，5種公式在預(yù)測(cè)心血管死亡、住院指數(shù)具有顯著相關(guān)性，除了CKD-EPICysC公式外，其他公式與心血管事件相關(guān)性差，CKD-EPICysC和CKD-EPICr-CysC對(duì)預(yù)測(cè)死亡和心血管事件分別提升25%、18%和7%、9%的準(zhǔn)確性。Lopes等［24］通過對(duì)95例年齡在85歲以上老年人進(jìn)行橫斷面分析，CKD-EPICr和CKD-EPICr-CysC與rGFR偏差最小，CKD-EPICr-CysC與 BIS公式準(zhǔn)確性 P30分別為 85%、83%;CKD-EPICysC、CKD-EPICr-CysC和 BIS公式 ROCAUC值分別為0.87、0.88和0.88。

表4 3個(gè)適用于兒童的eGFR公式

2.3 在急性腎損傷(AKI)中的應(yīng)用 AKI是由多種病因?qū)е翯FR急速下降為特征的一種綜合征。2%的住院患者可發(fā)生AKI，AKI更多見于ICU監(jiān)護(hù)患者(36% ～60%)和敗血癥患者(50%)，一旦發(fā)生AKI病死率達(dá)50% ～80%。KDIOQ對(duì)AKI臨床應(yīng)用指南指出，CysC因其比肌酐所特有的在體內(nèi)穩(wěn)定的產(chǎn)生和代謝可作為AKI的早期診斷標(biāo)記物。

2.3.1 在ICU中應(yīng)用:Herrero-Morin等［25］檢測(cè)25例GFR低于80 ml·min-1·1.73 m-2在ICU的兒童血清CysC和肌酐，CysC和肌酐對(duì)診斷AKI的AUC值分別為0.85、0.63;Herget-Rosenthal等［26］對(duì) 44 例進(jìn)展為AKI患者血清CysC和肌酐檢測(cè)，CysC濃度增高50%比肌酐濃度提早(1.5±0.6)d。Zhang等［27］對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，血清CysC對(duì)診斷AKI的AUC值0.86～0.96，尿液中 CysC的 AUC值為 0.64。但對(duì)CysC 診斷價(jià)值仍有很多爭(zhēng)議，如 Royakkers 等［28，29］觀察ICU患者進(jìn)展為AKI前1 d和前2 d，血清和尿液中CysC診斷價(jià)值分別為0.62、0.46和0.72、0.49，并且認(rèn)為血清肌酐對(duì)AKI的診斷價(jià)值比血清CysC毫不遜色，檢測(cè)CysC在預(yù)測(cè)腎臟替代治療、腎臟功能修復(fù)、死亡等方面價(jià)值不大。

2.3.2 在心臟疾病中應(yīng)用:Shlipak等［30］報(bào)道1 147例心臟手術(shù)患者進(jìn)展為AKI過程中，CysC在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性明顯高于肌酐和GFR;而Spalipak等［31］以術(shù)后肌酐或CysC升高35%為AKI閾值，觀察的150名心臟手術(shù)后AKI患者中僅有23%CysC超過閾值，有35%肌酐超過閾值，認(rèn)為CysC對(duì)診斷AKI的靈敏度不及肌酐。

KDIOQ AKI Work Group［32］以 24 h CysC 濃度增加20%為閾值，能檢測(cè)出21.2%造影劑誘導(dǎo)AKI患者，其陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為100%，陽性預(yù)測(cè)值(PPV)為39%。Ribichini等［33］比較肌酐和CysC在行冠脈造影和介入治療后發(fā)生造影劑性腎病的診斷價(jià)值。166例患者測(cè)定基礎(chǔ)、冠脈造影和介入治療后12 h、24 h、48 h肌酐和CysC濃度，以肌酐和CysC變化量來評(píng)價(jià)診斷靈敏度和診斷特異度。結(jié)果顯示，肌酐變化量可最早在12 h預(yù)測(cè)造影劑性腎病，AUC值0.8，診斷靈敏度為43%，特異度為93%;CysC診斷價(jià)值不如肌酐，CysC在12 h預(yù)測(cè)造影劑性腎病，AUC值0.49，診斷靈敏度為46.7%，特異度為48.5%。

CysC因其具有的生物學(xué)特性，在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛。在臨床檢驗(yàn)中，檢測(cè)CysC方法學(xué)性能可滿足臨床需要。由于在創(chuàng)立評(píng)估GFR公式中應(yīng)用所參照的參考方法、參考人群、CysC和肌酐的檢測(cè)方法、疾病譜等不同，出現(xiàn)了公式多樣化、評(píng)估結(jié)果不一致的現(xiàn)狀。CKD-EPI公布的基于 CysC的兩個(gè)公式(CKDEPICysC、CKD-EPICr-CysC)在評(píng)估成年人CKD的GFR準(zhǔn)確性、評(píng)估CKD患者預(yù)后及CKD分期方面優(yōu)于其他公式，尤其CKD-EPICr-CysC公式。而對(duì)兒童CKD的GFR評(píng)估采用Schwartz等公式比其他評(píng)估公式準(zhǔn)確性更高。CysC在AKI中應(yīng)用爭(zhēng)議較大，許多研究表明，肌酐、CysC對(duì)AKI診斷價(jià)值基本相同。國(guó)內(nèi)建立的基于CysC評(píng)估GFR公式的適用性有待于大規(guī)模、多中心驗(yàn)證。

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10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．040

071000 河北省保定市第五醫(yī)院(劉海燕、李偉娜、肖波);河北省黃驊開發(fā)區(qū)博愛醫(yī)院(王華新)

2015-05-09)