曲美他嗪對老年冠心病心力衰竭患者內皮功能的影響

范亞坤 梁芳 趙旭蘭 畢雁茹 劉紅芬 趙蕊

曲美他嗪對老年冠心病心力衰竭患者內皮功能的影響

范亞坤 梁芳 趙旭蘭 畢雁茹 劉紅芬 趙蕊

目的 探討曲美他嗪對老年冠心病慢性心力衰竭患者內皮細胞功能的影響。方法 78例老年冠心病慢性心力衰竭患者患者隨機分為對照組和曲美他嗪組，每組39例。2組均給予抗心力衰竭的常規(guī)治療，曲美他嗪組在常規(guī)治療的同時加用曲美他嗪20 mg，3次/d。分別于治療前及治療后6個月對患者進行NYHA心功能分級和內皮細胞功能狀態(tài)標志物內皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)含量測定。結果 6個月療程后，曲美他嗪組患者總有效率為97.4%明顯優(yōu)于對照組的76.9%(P＜0.05);2組患者療程結束后血清均出現(xiàn)ET-1降低和NO升高(P＜0.05)，且曲美他嗪組優(yōu)于對照組(P＜0.05)。結論 曲美他嗪具有對老年冠心病慢性心力衰竭患者血管內皮細胞保護的功能，可顯著改善患者刺激誘發(fā)的內皮依賴性舒血管效應。

曲美他嗪;冠心病;老年人;心力衰竭;內皮功能

慢性充血性心力衰竭(CHF)是各種心臟病的晚期階段，目前已經成為全世界公共健康的嚴重問題。2000年阜外醫(yī)院的調查表明，國內CHF的人群患病率約0.9%，而且隨著冠心病、高血壓發(fā)病率的上升，人口老齡化的加速，CHF的發(fā)生呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢，冠心病心力衰竭成為老年人死亡的重要原因之一［1］。相比年輕冠心病患者，老年人冠狀動脈粥樣硬化病變范圍廣泛，往往多支冠脈同時受累，心肌灌注呈彌漫性進行性降低，左心室儲備顯著降低，使得左心輸出不能滿足外周代謝的需要。大量研究表明，氧化應激、炎癥介質、代謝障礙以及由此引起的內皮功能紊亂等參與CHF發(fā)病的整個過程。血管內皮功能受損可能是心衰患者病情進展的重要原因之一［1］。心力衰竭的進展引起的外周血管和冠狀動脈對內皮依賴的血管舒張效應減弱，最終引起心功能持續(xù)惡化，曲美他嗪是一種通過改善心肌能量代謝治療缺血性心肌病的藥物，目前大量的研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪在優(yōu)化心肌能量代謝的同時，還具有抑制氧化應激、減輕炎性反應以及調節(jié)內皮細胞功能的作用［2］。本研究通過檢測內皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)探討曲美他嗪對CHF患者內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年5月至2012年11月入住我院，大于75歲的冠心病慢性心力衰竭患者共78例納入本研究，患者隨機分為對照組和曲美他嗪組，每組39例。曲美他嗪組:男29例，女10例;年齡75～89歲，平均年齡(82±5)歲;包括心絞痛17例，陳舊性心肌梗死22例，高血壓7例和糖尿病8例。對照組:男28例，女11例;年齡75～90歲，平均年齡(82±5)歲;包括心絞痛15例，陳舊性心肌梗死24例，高血壓8例和糖尿病8例。2組年齡、性別比及疾病譜差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:符合臨床冠狀動脈性心臟病診斷標準，二維超聲心動圖檢查顯示左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%，心功能NYHAⅢ～Ⅳ級患者。

1.2.2 排除標準:肥厚型心肌病、肺源性心臟病、冠心病急性心肌梗死、擴張性心肌病、瓣膜性心臟病、甲狀腺機能亢進、惡性腫瘤、心肌炎所致心力衰竭，急性心功能不全、心源性休克，重癥感染、機械通氣、各種嚴重室性心律失常、肝腎功能障礙等其他原因所致的心臟擴張和心力衰竭的疾病及6個月內參與其他臨床試驗的患者。

1.3 方法 2組病例入院后均給予常規(guī)治療，包括:臥床、吸氧、抗血小板類藥物、洋地黃類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑及他汀類藥物等。曲美他嗪組患者，在常規(guī)治療的基礎上加口服曲美他嗪20 mg，3次/d，連續(xù)6個月。

1.4 療效評價 有效:NYHA心功能分級改善2級者;顯效:NYHA心功能分級改善1級者;無效:未達到有效的最低標準者。

1.5 ET-1與NO測定方法 所有入選對象于開始治療前及治療療程結束后采清晨空腹靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，留血清用于ET-1和NO含量測定。ET-1的檢測用放免法，NO的檢測用硝酸還原酶法，試劑均購自南京建成生物研究所。

1.6 安全評價 常規(guī)監(jiān)測心率、血壓、心電圖，血、尿和便常規(guī)，肝、腎功能，血電解質及其他不良反應等，綜合進行治療方案的安全性評價。

1.7 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，試驗前后比較行配對t檢驗，2組間比較行兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 對照組的總有效率為76.9%低于曲美他嗪組的97.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=39，例(%)

2.2 2組血清ET-1含量比較 6個月療程完后，對照組和曲美他嗪組ET-1含量分別與治療前比較，均顯著降低(P＜0.05);且曲美他嗪組明顯好于常規(guī)治療的對照組(P ＜0.05)。見表2。

表2 2組血清ET-1含量比較n=39，pg/ml，±s

表2 2組血清ET-1含量比較n=39，pg/ml，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后對照組 79.72±22.49 53.34±31.14*曲美他嗪組 79.43±23.22 32.12±21.71*#

2.3 2組血清NO含量比較 6個月療程完后，對照組和曲美他嗪組血清NO含量均顯著提高(P＜0.05);但曲美他嗪組血清NO水平明顯優(yōu)于進行常規(guī)治療的對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 2組血清NO含量比較n=39，μmol/L，±s

表3 2組血清NO含量比較n=39，μmol/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后對照組 35.47±12.77 45.78±12.42*曲美他嗪組 34.36±14.24 57.47±15.26*#

2.4 安全性評價 常規(guī)治療以及加用曲美他嗪治療均未出現(xiàn)嚴重不良反應，整個治療期間未發(fā)現(xiàn)曲美他嗪對老年冠心病心力衰竭患者各項生理指標產生不良影響，安全性較好。

3 討論

本研究結果表明，老年冠心病慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合曲美他嗪口服，顯著改善NYHA分級的同時，標志血管內皮細胞功能狀態(tài)的ET-1顯著降低、NO顯著增加。

全身血管收縮和外周組織灌注減少是慢性心力衰竭發(fā)展過程中一個標志性事件。而這一事件與內皮細胞功能障礙密切相關［3］。生理狀態(tài)下，內皮細胞同時產生縮血管物質和舒血管物質，通過調整血管口徑協(xié)調組織器官的血液供應。慢性充血性心力衰竭時內皮細胞的活化受損，舒血管物質產生減少，縮血管物質產生增多，導致全身血管收縮［4］。大通道血管收縮和容量降低，動員外周循環(huán)血回流，心臟前負荷增加;同時小阻力血管收縮，導致外周組織灌注降低，并且顯著增加心臟后負荷。這些病理生理學改變在增加心臟前后負荷的同時，進一步惡化CHF的全身性代償性損害。因此，大量的臨床和基礎研究致力于通過改善內皮功能尋找治療慢性心力衰竭的新方法。

生理情況下，內皮型一氧化氮合酶以L-精氨酸為底物合成的NO，是體內最主要的舒血管物質之一。內皮依賴性NO介導的舒血管效應受損在慢性充血性心力衰竭的發(fā)展中扮演重要角色［5］。ET-1是內皮細胞合成的最重要的縮血管物質，CHF時，ET-1過度合成在增加血管阻力的同時、參與心肌肥大和心肌重構的進程［6］。

曲美他嗪可顯著抑制游離脂肪酸β氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，增加葡萄糖在心肌中的供能比重，緩解心肌微環(huán)境中酸中毒和鈣超載的狀態(tài)，從而減輕心肌的缺血性損傷、緩解心絞痛的發(fā)生，因此，一直被應用于冠心病、心絞痛的治療。目前大量的基礎和臨床研究表明曲美他嗪在不增加缺血心肌血流灌注的同時，可以提高左心室收縮性，從而改善心肌的功能［7，8］。同時，還具有抑制氧化應激、減輕炎性反應以及調節(jié)內皮細胞功能的作用。

本研究結果證實，CHF時ET-1增加、NO降低，內皮依賴性舒血管效應受損;曲美他嗪在顯著改善慢性心衰患者心功能的同時，顯著降低ET-1、升高NO。本結果提示，曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭的治療效應，除了改善心肌的能量代謝外，與其改善血管內皮細胞的功能有關。

綜上所述，老年冠心病慢性心力衰竭患者常規(guī)治療的基礎上加用曲美他嗪可明顯改善血管內皮細胞功能，提高患者應對刺激時的內皮依賴性舒血管效應，其機制有待進一步探討。

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050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院

2015-05-13)