莫沙必利對(duì)比質(zhì)子泵抑制劑治療功能性消化不良療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

姚 瑤，鄭曉媛，張 喆，顧 鵬，張 蓉（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

功能性消化不良（FD）是一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，又稱非潰瘍性消化不良，是一組無(wú)器質(zhì)性原因的慢性或間斷上消化道癥狀，以持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作性的上腹部不適、疼痛、腹脹、早飽、惡心嘔吐、燒心為主癥的疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)普通人群中有消化不良癥狀者達(dá)18.9%，且患病率隨著年齡增長(zhǎng)有升高的趨勢(shì)[1]。國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料表明，F(xiàn)D占消化系統(tǒng)疾病的20%～40%，大約有1%的人曾因消化不良服用過(guò)藥物[2]。

目前，臨床用于治療FD的藥物主要有5-羥色胺4（5-HT4）受體激動(dòng)藥、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和H2受體拮抗藥。莫沙必利作為5-HT4受體激動(dòng)藥，在臨床上廣泛用于FD的治療。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究比較了莫沙必利和PPI治療FD的療效[3-14]，但大部分研究樣本量小，不能提供足夠的檢驗(yàn)效能，結(jié)論參考價(jià)值有限。為此，筆者采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了莫沙必利對(duì)比PPI治療FD的療效和安全性，以為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），納入文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)或研究者自定標(biāo)準(zhǔn)診斷為FD，年齡2～80歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予莫沙必利治療，對(duì)照組患者給予PPI治療，給藥劑量、療程不限。兩組均不與其他藥物聯(lián)用。兩組間其他非藥物治療（如一般飲食治療及心理治療等）均一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總緩解率；②單個(gè)癥狀緩解率；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①聯(lián)合其他藥物治療（如抗抑郁藥、中成藥等）；②納入研究的終點(diǎn)觀察指標(biāo)無(wú)以上任何一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)；③無(wú)法獲得全文且摘要無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2014年6月，同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志，并追索相關(guān)文獻(xiàn)的

。以PubMed為例，英文檢索策略：“Mosapride”[Supplementary concept]AND“Dyspepsia/drug therapy”[Mesh]AND“Proton pump inhibitors”[Mesh]。以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)為例，中文檢索策略：“莫沙必利或加斯清或貝絡(luò)納或快力或新洛納”并且“消化不良”并且“全文”“隨機(jī)對(duì)照”。首先，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀獲取文獻(xiàn)，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT全文，以確定是否納入，然后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)討論或征求第三方意見(jiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

利用偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖評(píng)價(jià)納入RCT的質(zhì)量：1）是否采用隨機(jī)方法；2）是否分配隱藏；3）受試者和醫(yī)療服務(wù)提供者是否采用盲法；4）結(jié)果評(píng)價(jià)者是否對(duì)組別采取盲法；5）是否報(bào)道退出和失訪；6）是否選擇性報(bào)道；7）其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各臨床試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如果各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。若文獻(xiàn)給出數(shù)據(jù)為治療前后癥狀評(píng)分，則根據(jù)公式將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為基線變化值再進(jìn)行薈萃分析，轉(zhuǎn)化公式為：平均值（Mc）＝M2－M1，標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)差及其95%可信區(qū)間（CI）表示；計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)352篇，閱讀題目和摘要后，排除綜述類文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非RCT、干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)，最后納入12篇（項(xiàng)）RCT，合計(jì)1 750例患者[3-14]。納入研究基本信息詳見(jiàn)表1。

納入的12項(xiàng)研究均為RCT，其中2篇提到了具體的隨機(jī)化產(chǎn)生方法并采用分配隱藏[3-4]；所有文獻(xiàn)對(duì)受試者及醫(yī)療服務(wù)提供者均未設(shè)盲；2篇文獻(xiàn)描述了退出和失訪的數(shù)目及理由[9，14]。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳見(jiàn)圖1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characteristics of included studies

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Bias risk graph of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總緩解率 12項(xiàng)研究報(bào)道了總緩解率，合計(jì)1 750例患者[3-14]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總緩解率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.56，95%CI（0.45，0.70），P＜0.000]。按照不同的PPI藥物進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示奧美拉唑[OR＝0.28，95%CI（0.20，0.41），P＜0.000]、蘭索拉唑[OR＝0.64，95%CI（0.43，0.97），P＝0.03]治療FD的總緩解率顯著高于莫沙必利，雷貝拉唑[OR＝1.20，95%CI（0.63，2.29），P＝0.58]和泮托拉唑[OR＝1.13，95%CI（0.57，2.28），P＝0.72]治療FD的總緩解率與莫沙必利無(wú)顯著性差異，埃索美拉唑治療FD的總緩解率顯著低于莫沙必利[OR＝5.87，95%CI（1.16，29.83），P＝0.03]。

2.2.2 單個(gè)癥狀緩解率 3項(xiàng)研究報(bào)道了單個(gè)癥狀緩解率[8-9，14]，其中2篇關(guān)于奧美拉唑，1篇關(guān)于蘭索拉唑。根據(jù)前文公式計(jì)算基線變化值并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果詳見(jiàn)表2。由表2可知，PPI對(duì)反酸和腹痛的緩解率明顯優(yōu)于莫沙必利，但對(duì)腹脹的緩解兩者無(wú)顯著性差異。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 5項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[5，8，10-12]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.08，95%CI（0.85，5.09），P＝0.11]。根據(jù)不同的不良反應(yīng)類型，進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果詳見(jiàn)表3。

2.3 發(fā)表偏倚分析和敏感性分析

以總緩解率為指標(biāo)，采用Rev Man 5.2繪制發(fā)表偏倚倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖4。由圖4可知，倒漏斗圖基本對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖2 兩組患者總緩解率的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of total remission rate in 2 groups

表2 兩組患者單個(gè)癥狀緩解率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis of single symptom remission rate between 2 groups

圖3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of total ADR incidence in 2 groups

表3 兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 3 Results of Meta-analysis of ADR incidence in 2 groups

3 討論

FD是一組常見(jiàn)的消化系統(tǒng)臨床癥候群，發(fā)病率高。莫沙必利屬于促胃動(dòng)力藥。PPI是另一大類治療FD的常用藥物。本次Meta分析收集了12項(xiàng)RCT，合計(jì)1 750例患者，系統(tǒng)比較了莫沙必利與PPI在治療FD方面的療效與安全性。

在總緩解率方面，莫沙必利較PPI效果差（P＜0.000）；在與單個(gè)PPI比較中發(fā)現(xiàn)，低劑量的奧美拉唑（10 mg/d）療效明顯高于莫沙必利，蘭索拉唑和雷貝拉唑亦顯示相同的結(jié)果，而埃索美拉唑效果劣于莫沙必利。

圖4 總緩解率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total remission rate

對(duì)單個(gè)癥狀的分析發(fā)現(xiàn)，莫沙必利與PPI對(duì)腹脹的緩解效果相當(dāng)，這可能是因?yàn)楦姑洺３Ｅc胃腸動(dòng)力不足有關(guān)，故促胃腸動(dòng)力藥莫沙必利效果佳。相反，PPI對(duì)腹痛、反酸的改善效果顯著優(yōu)于莫沙必利，這可能是腹痛、反酸與胃酸分泌增多的相關(guān)性更大，PPI能顯著抑制胃酸分泌，故對(duì)腹痛、反酸癥狀改善作用明顯。

安全性方面，在治療劑量下，短期應(yīng)用莫沙必利不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微。該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力、腹瀉、腹痛、頭暈、頭痛等[15]。本研究結(jié)果表明，PPI的不良反應(yīng)發(fā)生率與莫沙必利相當(dāng)。

本研究的局限性：（1）部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，只有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了分配隱藏，所有文獻(xiàn)均為非盲試驗(yàn)。（2）研究樣本量普遍偏小，尤其是治療時(shí)間較短，最長(zhǎng)的僅為8周。因此，盡管有些研究在短期隨訪中顯示干預(yù)措施有效，但并不能證明其在治療終止后繼續(xù)有效。（3）FD常呈慢性反復(fù)過(guò)程，這些試驗(yàn)無(wú)法提供長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

綜上所述，莫沙必利治療FD的療效低于PPI，尤其是當(dāng)患者表現(xiàn)為胃酸分泌增多的相關(guān)癥狀時(shí)；而兩者在緩解腹脹方面療效相當(dāng)。由于受納入研究樣本量的限制及文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，該結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]陳湖，鐘碧慧，李初俊，等.廣東城鎮(zhèn)居民消化不良的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華內(nèi)科雜志，1998，37（5）：24.

[2]Ryder SD，O'Reilly S，Miller RJ，et al.Long term acid suppressing treatment in general practice[J].BMJ，1994，308（6 932）：827.

[3]王振元，肖紅英，唐小華.小劑量奧美拉唑治療功能性消化不良臨床觀察[J].醫(yī)師進(jìn)修雜志，2005，28（17）：23.

[4]黃映嬌.小劑量蘭索拉唑治療功能性消化不良75例臨床分析[J].內(nèi)科，2007，2（5）：752.

[5]王啟盛，田媛，王紅真.雷貝拉唑與莫沙必利聯(lián)合治療功能性消化不良36例[J].中國(guó)藥業(yè)，2007，16（9）：52.

[6]施紅琴.莫沙必利治療功能性消化不良的臨床觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥雜志，2010，19（12）：114.

[7]俞龍.奧美拉唑治療功能性胃腸病106例[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（25）：51.

[8]Hsu YC，Liou JM，Yang TH，et al.Proton pump inhibitor versus prokinetic therapy in patients with functional dyspepsia：is therapeutic response predicted by Rome Ⅲsubgroups?[J].J Gastroenterol，2011，46（2）：183.

[9]韓然，曾祥梅，楊丹.莫沙必利聯(lián)合蘭索拉唑治療功能性消化不良臨床分析[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2011，22（9）：1 064.

[10]蔣琦，丁小云，章四杰，等.莫沙必利和泮托拉唑治療功能性消化不良的對(duì)照研究[J].胃腸病學(xué)，2011，16（9）：547.

[11]李秋元，陳杰武，李郁聲，等.小劑量奧美拉唑治療功能性消化不良[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（16）：90.

[12]周鋼，胡毅，李遠(yuǎn)洪.枸椽酸莫沙必利分散片聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶片治療功能性消化不良40例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19（5）：330.

[13]Sakurai K，Nagahara A，Inoue K，et al.Efficacy of omeprazole，famotidine，mosapride and teprenone in patients with upper gastrointestinal symptoms：an omeprazole-controlled randomized study（J-FOCUS）[J].BMC Gastroenterol，2012，doi：10.1 186/1 471-230x-12-42.

[14]劉卓欽.小劑量奧美拉唑治療功能性消化不良的臨床研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（25）：92.

[15]吳宗英，王一平，曾超，等.伊托必利與莫沙必利比較治療功能性消化不良的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（7）：804.