中西醫(yī)綜合分期療法治療系統(tǒng)性硬皮病遠期療效隨訪

陳冬冬，屠文震，王蕾，張嘉倩，于伶

（上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082）

系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）是一慢性進行性疾病，治療困難。我科自2002 年起采用中西醫(yī)綜合分期療法治療此病，取得較好的近期療效，為了解此療法的遠期療效，我們對2002—2011 年曾在我科住院治療的529 例SSc 患者做了隨訪，茲介紹如下。

1 資料與方法

1.1 病員概況 男96 例，女433 例；年齡15 個月～82 歲，平均42.8 歲。病期1 個月～60 年，平均6.7年。病員均符合美國風濕病學會1980 年提出的SSc診斷標準[1]。

1.2 病情分析 肢端型185 例，彌漫型286 例，重疊綜合征58 例。SSc 重疊多肌炎/皮肌炎者36 例，重疊類風濕性關(guān)節(jié)炎15 例，重疊干燥綜合征9 例，重疊重癥肌無力1 例，重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3例，其中6 例為三病重疊。

1.3 內(nèi)臟累及情況 肺：胸部CT 提示肺紋理增粗396 例（75%），其中增粗顯著者248 例（47%），慢性咳嗽者152 例（28%），活動后氣急者165 例（31%）。心：活動后心悸氣急者132 例，心電圖異常者312例（53%），心臟超聲波異常者192 例（36%），心包積液128 例（24%）。消化道:有癥狀者179 例（34%），表現(xiàn)為吞咽不暢，胃脘飽脹，反酸，燒心感等。血糖指數(shù)（GI）異常者67%（32/48），作胃鏡者65 例，淺表性胃炎36 例，食道下端擴張、糜爛38 例。腎：蛋白尿105 例（20%），血尿60 例（11%），腎功能異常9例（1.7%）。

1.4 病期及辨證分型 硬腫期40 例，硬化期192例，萎縮期66 例，疾病活動期231 例；脾腎陽虛型33 例，氣滯血瘀型218 例，氣血兩虛型66 例，熱毒血瘀型212 例。

1.5 治療方法 中西醫(yī)綜合分期療法

綜合療法：治療要從抗纖維化，抑制自身免疫反應(yīng)，改善血管病變，改善臟器功能4 個方面綜合考慮。

分期治療：不同病期的患者治療重點不同。①硬化期：抗纖維化為主：參芪活血方（益氣活血）+青霉胺小劑量遞加療法（具體療法：青霉胺片初起0.062 5 g/d，每2 周增加0.062 5 g，輕癥病人加至0.25 g/d，重癥可加至0.5 g/d，最高加至0.75 g/d）。②硬腫期：控制疾病進展為主：上法加小劑量激素及溫補脾腎之中藥。③萎縮期：機體調(diào)理為主，注意維護臟器功能：參芪活血方加益氣補血溫腎通絡(luò)之品。慎用青霉胺。④活動期：抑制自身免疫反應(yīng)為主：中等劑量激素[0.5～1 mg/（d·kg）]+清熱祛風濕益氣活血之中藥，必要時加免疫抑制劑（具體療法：病情較重，激素治療效果差或不宜大劑量使用激素者，可加用。伴發(fā)關(guān)節(jié)炎、肌炎、心包積液者可加用甲氨蝶呤10~20 mg/周，伴發(fā)血管炎，腎炎者可加環(huán)磷酰胺，0.4～0.8 g/月，靜脈滴注。治療中需注意預防不良反應(yīng)）。

1.6 療效判斷 參照文獻[2]進行。

1.6.1 皮膚硬度積分（參照Steen 等[3]評分法，觀察26 個解剖位置的皮膚硬度。根據(jù)硬化情況按0~4 分評分。0 分=無硬化，1 分=輕度硬化，2 分=中度硬化3 分=重度硬化，4 分=極度硬化）。

1.6.2 關(guān)節(jié)功能積分（參照Kaham 等[4]評分法，囑患者完成12 項動作，根據(jù)緩和完成動作的難易程度按0~4 級評分）。

1.6.3 雷諾現(xiàn)象積分（根據(jù)4 個季節(jié)和手指以外部位的發(fā)作情況按0~2 分評分，0 分為無，1 分為偶發(fā)，2 分為頻發(fā)）。

1.6.4 實驗室檢查項目 包括血沉、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和IgG。

1.6.5 臟器病變 系統(tǒng)檢查項目對吞咽功能的臨床表現(xiàn)及食管吞鋇檢查分別給予0～3 分和0～5 分評分（0 分為無癥狀，1 分為進食干飯有梗噎感，2 分為吞咽不暢，3 分為吞咽困難；1 分為食管蠕動減退，2分為食管壁僵硬，3 分為食管壁僵硬伴食管下段輕度擴張，4 分為食管下段明顯擴張，5 分為食管壁僵硬伴反流性食管炎）。胸部X 線片觀察肺紋理情況，給予0～5 分評分（0 分為正常，1 分為兩下肺紋理增粗，2分為中下肺紋理增粗。3 分為全肺紋理增粗紊亂呈網(wǎng)格狀。4 分為肺紋理增粗伴蜂窩狀或毛玻璃狀，5 分為肺紋理增生伴蜂窩狀及毛玻璃狀）。肺功能檢測按肺容量減退和阻塞性改變的程度分為0～3 級分別記0～3 分。

1.6.6 療效評價 各項目的測評值乘以相應(yīng)的系數(shù)，臨床表現(xiàn)最高為100 分，實驗室檢查最高為60分。系統(tǒng)檢查最高為40 分。

1.6.7 療效判斷標準 療效指數(shù)＝（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。①顯效：療效指數(shù)>60%，其中臟器病變評分降低，血沉，IgG 下降>50%。②好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)>30%，其中臟器病變評分降低，血沉，IgG 下降>30%。③穩(wěn)定：療效指數(shù)<30%，血沉，IgG 有下降。其中臟器病變評分變化<10%。④加重：皮膚硬度積分增加>30%，或皮膚硬化雖然減輕，但臟器病變評分升高>10%。⑤死亡：隨訪期間（2002 年1 月—2014 年2 月）死亡者。

2 結(jié)果

2.1 患者治療情況 經(jīng)常住院者117 例，堅持門診者276 例；出院后未繼續(xù)治療者136 例，其中接受隨訪者61 例。

2.2 總體療效 顯效67 例，好轉(zhuǎn)195 例，穩(wěn)定112例，加重23 例，死亡37 例。有效率60%，穩(wěn)定率86%，病死率8.15%。

2.3 療效分組分析 經(jīng)常住院組及堅持門診組有效率62.5%，穩(wěn)定率90.6%，療效顯著優(yōu)于放棄治療組。見表1。

表1 療效分組分析 例

2.4 死亡原因分析 呼吸衰竭9 例，心力衰竭10 例，腎功能衰竭5 例，腫瘤3 例，發(fā)熱1 例，肢端潰瘍1例，激素不良反應(yīng)1例，原因不明7 例。

2.5 生存率分析 死者性別：男9 例，女28 例，死亡年齡31～80 歲，平均（60.50±12.56）歲。病程8 個月～60年，平均（12.30±9.15）年。其中病程<1 年2 例，1~2 年8例，3~4 年12 例，5～10 年6 例，>10 年19 例。5 年內(nèi)死亡者12 例，6~10 年內(nèi)死亡者18 例。本組患者隨訪時病程>5 年者412 例，>10 年者324 例。5 年生存率97%，10 年生存率94%。

2.6 單項療效分析 見表2。有效率最低的3 類病人依次是肺動脈高壓（21%）、肺纖維化（36%）、蛋白尿（70%），治療后癥狀加重的百分比較大的前3 位分別是肺動脈高壓（24.71%），肺纖維化（8.38%），慢性咳嗽（7.89%），可以看出臟器受累，尤其是臟器的器質(zhì)性病變對病人預后有較大影響。

表2 單項療效分析

2.7 不同重疊患者因目前收集病例數(shù)較少，將不在本文中闡述。

3 討論

系統(tǒng)性硬皮病有多系統(tǒng)損害故病情復雜，治療困難。西醫(yī)治療以激素+免疫抑制劑為主，此法近期療效尚佳，但因不良反應(yīng)巨大難以長期應(yīng)用。國內(nèi)不少學者采用活血化瘀法治療此病獲較好療效，但中藥一方一法只對部分病人有效，不能涵蓋全部。治療此病需根據(jù)病人全身情況綜合考慮。各期病人有各自的特點，故治療重點應(yīng)有差異。故提出中西醫(yī)綜合分期療法。

系統(tǒng)性硬皮病屬于“痹證”范疇。《內(nèi)經(jīng)素問·痹論》曰：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹也”?！端貑枴の迮K生成篇》認為皮痹形成與血行淤滯有關(guān)。此病患者皮膚板硬，膚色黧黑，指趾青紫均為血瘀之證，實驗室檢查亦提示本病患者血內(nèi)皮素、血栓素濃度均升高[5]。故認為血瘀是本病主證，貫穿疾病始終，益氣活血祛風通絡(luò)為本病主要療法，據(jù)此總結(jié)多年臨床經(jīng)驗自擬“參芪活血方”大致方藥包括黃芪、丹參、當歸、雞血藤、桃紅、炙地鱉蟲、川芎、生地、蛇舌草、落得打、靈芝和仙靈脾等。

方解：益氣以黃芪為主藥，補氣升陽?；钛铕鲆缘橹魉?，輔以當歸、雞血藤。溫腎補陽藥以仙靈脾為主，功能溫補腎陽，強筋壯骨，祛風寒濕。硬皮病的一大特征就是膠原纖維的增生，大量膠原在皮膚和肺等器官組織沉積，導致組織纖維硬化。黃芪可以抑制成纖維細胞的分泌功能，減少膠原合成，從而減輕組織纖維化[6]。丹參、桃仁、當歸等有抑制成纖維細胞增殖與產(chǎn)生膠原的作用，還能減少膠原沉積，同時促進膠原分解，使硬化的結(jié)締組織軟化[7-8]。落得打也能抑制成纖維細胞增殖，抑制膠原合成，促進膠原降解，對結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成分有抑制作用[9]。益氣活血中藥藥性偏熱，酌加生地，蛇舌草以清熱涼血，并有抑制自身免疫反應(yīng)之效。

青霉胺是治療本病最常用的藥物，能絡(luò)合單胺氧化酶中的銅離子，從而抑制膠原轉(zhuǎn)化成膠原纖維，并能激活膠原酶，降解已經(jīng)形成的膠原，對皮膚硬化的改善顯著。單用青霉胺治療不良反應(yīng)較大，常見皮疹、造血功能異常，尤其是會出現(xiàn)肝腎功能損害。中西藥聯(lián)合運用能起到協(xié)同作用使臨床療效增強，且可減少青霉胺的用量使不良反應(yīng)減少。

本組患者顯示系統(tǒng)性硬皮病硬化期患者用參芪活血方結(jié)合青霉胺小劑量遞加療法，對皮膚硬化、肺纖維化均有明顯的改善，不良反應(yīng)低。活動期患者病情多變，應(yīng)根據(jù)具體情況在參芪活血方的基礎(chǔ)上加用他藥。發(fā)熱欲飲者加清熱地黃湯，關(guān)節(jié)、肌肉酸痛者加仙羌祛痹湯，咳嗽痰黃者加清肺止咳方，伴血管炎者加金蛇消炎湯，心包積液者加清利濕熱方?；顒悠诨颊吒鶕?jù)病情需要加用腎上腺糖皮質(zhì)激素：強的松常用量30mg/d，病情嚴重者1mg/（d·kg）。應(yīng)用激素后皮膚硬化未有明顯改善甚至持續(xù)加重者，臟器病變明顯加重者，或不適合應(yīng)用大劑量激素者加用免疫抑制劑。環(huán)磷酰胺用于血管炎和腎臟病變者，甲氨蝶呤用于關(guān)節(jié)炎、肌炎和心包積液者。清熱涼血祛風濕中藥和激素。免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可提高激素的抗炎作用。硬腫期患者多因脾腎陽虛、衛(wèi)外不固致風寒濕邪趁虛而入阻于肌膚，凝于腠理，致皮膚硬化腫脹，本期患者處于疾病早期病情逐漸發(fā)展，治療可以參芪活血方和二仙湯加減，并可加小劑量激素控制硬腫向上肢、軀干發(fā)展。萎縮期多為年老久病患者，大多伴有內(nèi)臟功能不全，治療以調(diào)理機體，糾正臟器功能為主?？梢詤④位钛綖橹髯眉右鏆庋a血溫腎之品。干咳氣急者用潤肺止咳方；胃脘飽脹，吞咽不暢者用健脾消滯方；尿少腳腫者用杞麥滲濕湯；心悸氣急者用山參強心湯；心力衰竭者強心利尿擴血管，忌用腎毒性藥，以免誘發(fā)硬皮病腎危象。

綜上所述：系統(tǒng)性硬皮病的治療需注意下列要點。其一根據(jù)病人全身情況綜合制訂治療方案，其二、不同病期的患者有不同的治療重點，其三、告誡患者堅持長期治療、其四不濫用激素、免疫抑制劑，其五、維護臟器功能重于抗纖維化。

結(jié)論：本組患者療效隨訪顯示中西醫(yī)綜合分期療法對系統(tǒng)性硬皮病患者療效顯著能使86%的患者保持長期穩(wěn)定。堅持長期治療者療效顯著優(yōu)于放棄治療者。5 年生存率和10 年生存率顯著高于國外文獻報道，值得臨床推廣應(yīng)用。

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