308nm準分子光聯(lián)合不同外用藥治療白癜風的療效觀察

趙娟

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，呼和浩特010017）

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性疾病，特征為表皮、黏膜和其他組織內(nèi)黑素細胞缺失，皮損處色素完全脫失，呈乳白色。其發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌和自身免疫等多種因素有關(guān)[1]。雖然本病無明顯臨床癥狀，但由于其影響美觀，因此給患者帶來很大的精神和心理壓力，患者都有迫切的治療愿望。

目前臨床上治療白癜風的方法大致分為藥物、物理、外科手術(shù)等治療方法。光療是治療白癜風的一種安全和有效的治療，包括光化學(xué)療法、窄譜中波紫外線（NB-UVB）、308 nm 準分子光以及聯(lián)合治療。308 nm 準分子激光是治療白癜風的一種新方法，其單獨應(yīng)用于白癜風的治療已取得肯定療效，本實驗的研究目的在于將308 nm 準分子光分別與維阿露（復(fù)方卡力孜然酊）、艾洛松（糠酸莫米松）聯(lián)合治療白癜風，觀察這兩種不同外用藥與308 nm準分子光聯(lián)合治療白癜風能否提高其治療的有效率，縮短病程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010 年—2012 年在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科臨床確診白癜風患者120 例，面頸、軀干、四肢的靶皮損共293 處，分為4 組。A組：單用308 nm 準分子光治療，患者30 例，其中男13 例，女17 例，平均24.2 歲（6～52 歲），皮損共72片，其中面頸部35 片，軀干22 片，四肢15片，平均病程24.5 個月（1 個月～20 年）；B 組：308 nm 準分子光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊治療，患者30 例，其中男14 例，女16 例，平均23.5 歲（6～59 歲），皮損共79 片，其中面頸部38 片，軀干28 片，四肢13 片，平均病程25.9 個月（2 個月～18 年）；C 組：308 nm 準分子光聯(lián)合糠酸莫米松治療，患者30 例，其中男12 例，女18例，平均22.1 歲（7～58 歲），皮損共67 片，其中面頸部32 片，軀干24 片，四肢11 片，平均病程25.9 個月（3 個月～18 年）；D 組：308nm 準分子光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與糠酸莫米松治療，患者30 例，其中男16例，女14 例，平均24.9 歲（7～60 歲），皮損共75 片，其中面頸部36 片，軀干28 片，4 肢11 片，平均病程25.2 個月（1 個月～22 年）。所選取患者年齡為6～60歲之間。4 組患者年齡、性別、病程、皮損數(shù)及皮損部位經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

所選取的患者，均處于穩(wěn)定期，近2 個月內(nèi)未接受其他治療及近1 個月未系統(tǒng)服用糖皮質(zhì)激素藥物，均無紫外線照射禁忌證，且排除條件：患有皮膚癌、自身免疫性疾病、腫瘤或接受放療或免疫抑制治療患者，孕婦及哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療儀器 本實驗采用意大利DEKE 公司的EXCILITE 308 nm 準分子光治療系統(tǒng)。

1.2.2 外用藥物 本實驗所用的外用藥分別為新疆維阿堂制藥有限公司的維阿露（復(fù)發(fā)卡力孜然酊）和上海先靈葆雅制藥有限公司的艾洛松（糠酸莫米松乳膏）。

1.2.3 治療方法 將符合條件的患者隨機單盲分為4 組。A 組：單用308 nm 準分子光治療；B 組：308 nm 準分子光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊治療；C 組：308 nm 準分子光聯(lián)合糠酸莫米松治療；D 組：308 nm 準分子光聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊與糠酸莫米松治療。所選取的患者每周治療1 次，5 次為1 個療程，共20 次。初始劑量為0.6 J/cm2，以后治療劑量根據(jù)照射部位前次的反應(yīng)調(diào)整。若治療后紅斑持續(xù)存在24～48 h，則維持原治療量;紅斑在24 h 內(nèi)消退或無紅斑反應(yīng)，則增加0.1 J/cm2; 若紅斑持續(xù)存在>48 h或出現(xiàn)水皰、疼痛、燒灼感等情況時，則暫停治療，待皮損恢復(fù)后再繼續(xù)治療，此時治療劑量在原治療量的基礎(chǔ)上減少0.1 J/cm2。不同部位皮損的治療最高劑量不同，面部最高不超過2.0 J/cm2，軀干最高不超過2.3 J/cm2，肢端最高不超過2.6 J/cm2。除單用308 nm 準分子光照射組外，其他3 組均對靶皮損配合外用藥物治療，聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊組及聯(lián)合糠酸莫米松組分別每日早晚各使用1 次外用藥，聯(lián)合復(fù)方卡力孜然酊和糠酸莫米松組，兩種外用藥每種每日只各使用1 次。治療時對靶皮損周圍正常皮膚進行物理遮擋或涂抹防曬霜，避免對其的損傷。治療時患者閉目、治療者佩戴專用防護眼鏡。在治療前、治療后5 次、10 次、15 次、20 次由同一治療者分別對靶皮損部位拍照，對色素恢復(fù)程度進行評級。每次治療后記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)如紅斑、瘙癢、水皰等，以及嚴重程度、持續(xù)時間、對下一次治療量的影響。

1.3 療效評價 根據(jù)全國色素病學(xué)組制定的標準判定療效。臨床療效按皮損處色素恢復(fù)的百分比分為0~4 級，0 級：0%，1 級：1%～25%，2 級：26%～50%，3 級51%～75%，4 級76%～100%。其中0 級為無效，1 級為好轉(zhuǎn)，2~3 級為有效，4 級為顯效。有效率=(有效皮損數(shù)+顯效皮損數(shù))/總皮損數(shù)×100%，顯效率=顯效皮損數(shù)/總皮損數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS 13.0 軟件包上進行數(shù)據(jù)處理，對4 種治療方法的有效率、顯效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率、治療4 個月后的復(fù)發(fā)率進行行×列表χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察

2.1.1 本實驗共選取120 例患者，面頸、軀干、四肢的靶皮損共293 處，分4 組進行觀察，分別在治療5次、10 次、15 次、20 次進行療效判定與比較。

治療5 次后，對4 組進行療效判定與比較，見表1。進行統(tǒng)計學(xué)檢驗，4 組比較有效率（χ2=4.11，P=0.25），顯效率（χ2=5.73，P=0.47），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 4 種方法治療5 次后的療效比較

治療10 次后，4 組比較有效率（χ2=2.03，P=0.62），顯效率（χ2=3.85，P=0.34）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 4 種方法治療10 次后的療效比較

治療15 次后，4 組比較有效率（χ2=8.59，P=0.03），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對4 組的有效率分別進行兩兩比較：A 組與B 組比較，有效率（χ2=9.35，P=0.025）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，B 組療效優(yōu)于A 組；A 組與C 組比較，有效率（χ2=11.73，P=0.003）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，C 組療效優(yōu)于A 組；A 組與D 組比較，有效率（χ2=25.270，P=0.000）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，D 組療效優(yōu)于A 組；B 組與C 組比較，有效率（χ2=5.69，P=0.18），差異無統(tǒng)計學(xué)意義；B 組與D 組比較，有效率（χ2=10.61，P=0.018），D 組療效優(yōu)于B 組；C 組與D組比較，有效率（χ2=11.34，P=0.001）D 組優(yōu)于C 組。顯效率（χ2=3.41，P=0.35）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 4 種方法治療15 次后的療效比較

治療20 次后，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，4 組間有效率（χ2=18.37，P=0.001）、顯效率（χ2=21.25，P=0.000）有統(tǒng)計學(xué)意義，對4 組間的有效率和顯效率分別進行兩兩比較：A 組與B 組比較，有效率（χ2=11.34，P=0.01）、顯效率（χ2=6.14，P=0.013）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，B 組療效優(yōu)于A 組；A 組與C 組比較，有效率（χ2=25.17，P=0.000）、顯效率（χ2=22.51，P=0.000）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，C 組療效優(yōu)于A 組；A 組與D 組比較，有效率（χ2=13.68，P=0.004）、顯效率（χ2=23.49，P=0.000）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，D 組療效優(yōu)于A 組；B組與C 組比較，有效率（χ2=1.21，P=0.75）、顯效率（χ2=2.98，P=0.47）差異無統(tǒng)計學(xué)意義；B 組與D 組比較,有效率（χ2=6.49，P=0.011）、顯效率（χ2=7.529，P=0.006）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，D 組療效優(yōu)于B 組；C 組與D 組比較，有效率（χ2=10.61，P=0.002）、顯效率（χ2=7.53，P=0.006）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，D 組療效優(yōu)于C 組。見表4。

表4 4 種方法治療20 次的療效比較

2.2 不良反應(yīng)評價 120 例患者共293 片皮損中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者多是在治療的最初幾次發(fā)生，此后即可對治療耐受，只有少數(shù)患者在治療的整個過程中會反復(fù)多次出現(xiàn)不良反應(yīng)，但往往較輕，經(jīng)過適當減少治療量或暫停治療即可以緩解。治療過程中常見的不良反應(yīng)包括紅斑、瘙癢疼痛、干燥脫屑、水皰，見表5。A 組、B 組、C 組、D 組不良反應(yīng)的發(fā)生率見表6。差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.79，P=0.15）。發(fā)生不良反應(yīng)的部位以如面頸部等紫外線敏感部位為著，四肢及手足耐受性較好，尤其是肢端的皮損無1 例出現(xiàn)不良反應(yīng)。治療過程中無患者因為不能耐受治療不良反應(yīng)而終止治療。

表5 4 種治療方法不良反應(yīng)的皮損數(shù)

表6 4 種治療方法不良反應(yīng)的發(fā)生率比較 片

2.3 復(fù)發(fā)情況 對治療皮損達到3 級以上色素恢復(fù)的患者隨訪4 個月，A 組中2 例患者（6.7%），B 組中1 例患者（3.3%），C 組中1 例患者（3.3%），D 組中1例患者（3.3%），見表7，在原復(fù)色白斑區(qū)出現(xiàn)白斑。4組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.47，P=0.79）。

表7 4 種治療方法的復(fù)發(fā)率比較 例

3 討論

308 nm 準分子激光屬于UVB 紫外光，故可能與UVB 具有相似的生物學(xué)作用和臨床效應(yīng)。NBUVB 通過抑制細胞免疫與體液免疫的作用抑制了白癜風病變的進展。NB-UVB 亦可能通過刺激毛囊外毛根鞘殘余的黑素細胞來刺激黑色素產(chǎn)生[2-3]。因而308 nm 準分子激光也可能具有以上作用。308 nm 準分子激光治療機制可能與以下的幾個方面有關(guān)：①308 nm 準分子激光誘導(dǎo)皮損處病理性T 淋巴細胞凋亡[4]；②308 nm 準分子激光誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞（Keratinocyte cell，KC）分泌高濃度的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF－β1），而TGF－β1能誘導(dǎo)多種細胞發(fā)生凋亡，從而誘導(dǎo)T 淋巴細胞凋亡[5]；③局部TGF-β1水平升高，抑制了局部免疫和炎癥反應(yīng)，促進局部色素恢復(fù)。④刺激黑素細胞增殖分化，促進黑素的生成。與傳統(tǒng)紫外光療相比更有其獨特的優(yōu)點：①靶式治療，使照射定位更加準確；②能量更大，光純度更高，光學(xué)參數(shù)調(diào)節(jié)靈活；③靶式治療可以使病變周圍正常皮膚免于損傷，使大劑量應(yīng)用成為可能，從而進一步提高療效，減少皮膚癌發(fā)生的可能性；④較短的治療時間，降低紫外線總暴露量，有利于減少其不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的口服及外用制劑均已被用于白癜風的治療，這是由于有研究表明激素本身不但可以作用于黑素細胞，刺激黑素細胞產(chǎn)生黑色素[6]，而且還有抑制黑素細胞破壞等作用。另外，維阿露的成分包括驅(qū)風斑鳩菊、補骨脂、防風、蛇床子等[7-8]。首先，這些藥物可通過各種途徑激活酪氨酸酶，有利于黑色素的生成，補骨脂素能提高皮膚對紫外線的敏感性，加速黑素的生成從而使脫色皮損得以復(fù)色；其次，該制劑中含有大量銅、鋅、硒、鈷等微量元素，而這些元素與酪氨酸酶的活性密切相關(guān)，通過補充微量元素，可激活酪氨酸酶，增加黑素合成；此外制劑中還含有的鐵、錳等重金屬元素，與皮膚中的巰基相結(jié)合，解除巰基對酪氨酸酶的抑制，促進黑素合成；配方中的白芥子，丁香等成分有溫膚散寒，擴張血管、改善局部皮膚微循環(huán)的作用，有利于黑素合成。艾洛松（糠酸莫米松乳膏）是糖皮質(zhì)激素類藥物，激素本身可以作用于黑素細胞，刺激黑素細胞產(chǎn)生黑色素，激素干擾細胞毒性T 細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細胞因子，從而刺激毛囊的休止黑素細胞移行至白斑區(qū)并增殖分化產(chǎn)生黑色素[9]。另外，激素通過抑制黑素細胞的自身抗體而抑制了黑素細胞的破壞。

本實驗用308 nm 準分子激光及其與外用藥聯(lián)合治療白癜風，有如下特點：①308 nm 準分子光治療白癜風起效快，療效好，無痛苦，患者依從性好，即使兒童也能堅持治療；②和傳統(tǒng)的NB-UVB 治療白癜風相比，此種針對白斑區(qū)的靶式治療，減小了對白斑周圍正常皮膚的損傷，適用于局限性白癜風的治療；③308 nm 準分子光與外用藥物的聯(lián)合：通過本實驗可以看出，308 nm 準分子光聯(lián)合維阿露（復(fù)方卡力孜然酊）與艾洛松（糠酸莫米松乳膏）治療組療效最好，其原因可能為：通過維阿露所含補骨脂、白芥子及微量元素等成分，提高了皮膚對308 nm 準分子光的敏感性、激活酪氨酸酶的活性以及改善局部血液循環(huán)而刺激黑素細胞生成黑色素；糠酸莫米松乳膏不僅可刺激黑素細胞產(chǎn)生黑色素，并能抑制黑素細胞破壞，刺激毛囊的休止黑素細胞移行，而且因其具有抗炎作用，能減少復(fù)方卡力孜然酊及308 nm 準分子光照射引起的局部使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；308 nm 準分子光與兩種外用藥聯(lián)合，可以減少每種外用藥的累積量，以減少維阿露可能引起的光敏性、光毒性反應(yīng)，以及糖皮質(zhì)激素可能引起的局部皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應(yīng)；④308 nm 準分子光聯(lián)合外用藥物治療可以提高治療白癜風的療效，但具有一定的次數(shù)依賴性；⑤在本實驗中，308 nm 準分子光與外用藥聯(lián)合其不良反應(yīng)的發(fā)生率與單用308 nm 準分子光治療沒有明顯差異，聯(lián)合用藥后沒有增加局部皮損的不良反應(yīng)，可見聯(lián)合治療是一種安全有效的治療方法；⑥對患者隨訪4 個月發(fā)現(xiàn)4 組中共有4 例患者復(fù)發(fā)，各組復(fù)發(fā)率近似，但由于這4 例患者均有在治療結(jié)束后暴露于易誘發(fā)或加重白癜風危險因素中的經(jīng)歷，如日光暴曬、精神創(chuàng)傷、勞累等，因此在不能排除這4 例患者的復(fù)發(fā)是由上述誘因引起的情況下，不能完全將復(fù)發(fā)歸結(jié)為治療后的復(fù)發(fā)。

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