微RNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的研究進展

劉蘭英(綜述)，周　姍，王和生※(審校)

(1.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，南京210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029)

微RNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的研究進展

劉蘭英1(綜述)，周姍2，王和生1※(審校)

(1.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，南京210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029)

摘要：氣道炎癥是哮喘發(fā)病過程中的重要病理因素，近年來研究顯示，微RNA(miRNA)可能參與Th2介導(dǎo)的促炎因子的表達，其中miR-155等可能下調(diào)Th2相關(guān)細胞因子的表達，miR-145等可能上調(diào)Th2相關(guān)細胞因子的表達，而miR-21等可能雙向調(diào)節(jié)Th2相關(guān)細胞因子的表達。但miRNA對Th2分泌的相關(guān)促炎因子白細胞介素(IL)4、IL-5、IL-13等的調(diào)節(jié)作用還尚不明確。該文就miRNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的關(guān)系予以綜述。

關(guān)鍵詞：哮喘；氣道炎癥；微RNA；Th2促炎因子

支氣管哮喘是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，具有病程復(fù)雜、易復(fù)發(fā)等特點，嚴重影響著人類的健康，已成為世界性的公共衛(wèi)生難題，且其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，支氣管哮喘是由多種細胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，其中包括多種細胞(如氣道上皮細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞等)和細胞組分等[1]。對于氣道炎癥機制的研究，目前主要以Th1/Th2為主，認為Th1/Th2及其相關(guān)細胞因子可能是氣道炎癥的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的核心，其中Th2產(chǎn)生白細胞介素(interleukin,IL)4、IL-5、IL-13等細胞因子主要加重哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。miRNA是一種非編碼的小分子RNA，轉(zhuǎn)錄后起調(diào)節(jié)作用，miRNA結(jié)合到mRNA 的3′未翻譯區(qū)來抑制蛋白翻譯和介導(dǎo)mRNA的降解，從而實現(xiàn)對靶基因mRNA翻譯的調(diào)節(jié)[2]。自從第1個miRNA在1993年被發(fā)現(xiàn)，人類已經(jīng)確定了多個人miRNA。而miRNA可能通過對靶基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，影響IL-4、IL-5、IL-13等Th2相關(guān)促炎因子的表達，以參與哮喘的進展[3]。但具體有哪些miRNA參與此表達，以及這些miRNA在其中發(fā)揮何種作用還有待明確?，F(xiàn)就miRNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的關(guān)系進行綜述。

1可能與Th2介導(dǎo)的促炎因子表達有關(guān)的miRNA

1.1.1miR-21可能雙向調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達miR-21可潛在地作為炎癥性上呼吸道疾病診斷和預(yù)后的生物標志物[5]。Lu等[6]在IL-4和IL-13轉(zhuǎn)基因模型小鼠中檢測到肺組織miR-21 表達水平上調(diào)，猜測miR-21增高可能調(diào)控IL-4 mRNA及IL-13 mRNA水平升高，進而推測miR-21 可能通過調(diào)控IL-4及IL-13 mRNA的表達，間接參與調(diào)控并促進Th2免疫應(yīng)答，促進哮喘的進展。在接下來的研究中，Lu等[7]亦發(fā)現(xiàn),miR-21的表達增加，則IL-12蛋白表達減少，進而Th2的相關(guān)因子IL-4等的表達增多，以促進炎癥的發(fā)生。當(dāng)然，有研究者報道[8]，使用脂多糖進行刺激后，miR-21能負調(diào)節(jié)程序性細胞死亡因子4的表達，又因程序性細胞死亡因子4是下調(diào)IL-10表達的促炎癥蛋白，從而miR-21 可抑制炎癥生成，對哮喘的發(fā)病具有抑制作用，但其對IL-4的表達是否也有抑制作用未有明確研究。miR-21對哮喘炎癥反應(yīng)的雙向調(diào)節(jié)作用，機制復(fù)雜，有待進一步研究，但可推測的是miR-21可能通過調(diào)控IL-4 mRNA的表達，以影響哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。

1.1.2miR-146可能雙向調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[9]，miR-146b等在哮喘發(fā)病機制中具有積極意義，并強調(diào)了特定的miRNA可能參與哮喘的發(fā)病過程。為研究miRNA和Th2(以IL-4水平為主)炎癥反應(yīng)之間的相關(guān)性，F(xiàn)eng等[10]用實時熒光定量法分析哮喘模型小鼠，結(jié)果表明，miR-146a和miR-146b等通過影響Th2的表達，促進氣道炎癥反應(yīng)，而下調(diào)的miR-146a可部分解釋地塞米松的抗炎效果，說明miR-146可上調(diào)IL-4 mRNA的表達，促進哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。還有研究認為[11]，嚴重哮喘可能與激活血循環(huán)中的CD8+T細胞有關(guān)，且miR-146a/b表達下調(diào)時，CD8+T細胞增加，哮喘的炎癥作用增強。雖然以上研究支持miR-146參與促炎過程，但還有研究發(fā)現(xiàn)[12]，在人類支氣管上皮細胞中，miR-146a可被上調(diào)以刺激轉(zhuǎn)化生長因子IL-1等的反應(yīng)，以促進組織的修復(fù)，達到緩解哮喘發(fā)作的目的，但miR-146是否也可通過調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達，以緩解哮喘的發(fā)作，還沒有具體定論。

1.2miR-155可下調(diào)IL-5 mRNA的表達在支氣管哮喘中，IL-5用于誘導(dǎo)特定的嗜酸粒細胞，促進哮喘發(fā)生的細胞因子，抗炎藥物可抑制IL-5 mRNA表達，減少抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸粒細胞和抑制后期氣道高反應(yīng)性[13]。Panganiban等[14]研究哮喘患者及健康對照組血清中成形的miRNA，認為miRNA對IL-5的潛在表達可能在哮喘的診斷和臨床管理方面具有重要作用。

Rodriguez等[15]在miR-155缺陷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，氣道重塑增加；miR-155表達水平下調(diào)時，小鼠支氣管肺泡內(nèi)白細胞總數(shù)增加及氣道重塑形成，表明miR-155在調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[16]。在卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠中[17]，檢測到miR-155上調(diào)，IL-5的水平下調(diào)；Suojalehto等[18]在哮喘患者的鼻黏膜中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，哮喘組的miR-155 表達下調(diào)，且miR-155的表達水平與Th2相關(guān)細胞因子具有一定的相關(guān)性。以上研究表明，在支氣管哮喘中miR-155 可能通過降低IL-5 mRNA的表達，以抑制哮喘的炎癥反應(yīng)。

1.3.1Let-7、miR-155可能下調(diào)IL-13 mRNA的表達let-7家族由let-7、miR-48、miR-84和miR-241組成，編碼了4個發(fā)育調(diào)控miRNA。Kumar等[20-21]首先發(fā)現(xiàn)帶有l(wèi)et-7的原始T細胞的轉(zhuǎn)染可降低IL-13的水平，鼻內(nèi)給予致敏小鼠let-7減少了過敏性表型(氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液上皮化生和上皮下纖維化)，抑制了哮喘發(fā)生。Polikepahad等[22]則推測IL-13在小鼠體內(nèi)與體外的表達是通過抑制let-7 miRNA來調(diào)節(jié)的，發(fā)現(xiàn)let-7可通過升高IL-13 mRNA以促進哮喘的進展。Collison等[23]應(yīng)用塵螨過敏原誘發(fā)的過敏性哮喘小鼠模型也發(fā)現(xiàn)miR-145、miR-21、let-7b的水平及Th2細胞因子顯著升高，這些與上述Kumar等[20-21]研究的let-7的作用相反，但該發(fā)現(xiàn)在以后的研究中是有爭議的，且人們更多的相信let-7的抗炎作用，認為let-7的抑制炎癥作用似乎更可靠，當(dāng)然其確切機制有待進一步驗證。

1.3.2miR-145、miR-126可能上調(diào)IL-13 mRNA的表達在Collison等[23]的實驗中，miR-145對Th2的促炎作用具有顯著作用，其特異性地抑制過敏性炎癥及氣道重構(gòu)。另外的實驗發(fā)現(xiàn)[27]，miR-145抑制劑與地塞米松的治療均顯著降低了IL-5 mRNA和IL-13 mRNA的水平，兩種方法的治療作用相似，說明miR-145可促進IL-5、IL-13的表達，促進氣道炎癥的發(fā)生，該研究推測miR-126與miR-145可能是哮喘治療中的研究方向。

Collison 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在多種方法制作的哮喘小鼠模型中，miR-126都處于高表達狀態(tài)，并可以促使嗜酸粒細胞的募集，促進Th2細胞因子IL-13 mRNA等的表達。還有研究用miR-126阻斷劑滴入卵清蛋白哮喘模型小鼠鼻腔，發(fā)現(xiàn)其可緩解哮喘的慢性炎癥作用[27]。且通過使用miR-126阻斷劑，可降低IL-13 mRNA的水平，使Th2細胞的促炎作用降低，從而阻止嗜酸粒細胞的募集及黏液的分泌，以減緩氣道炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，平喘方可以有效降低支氣管哮喘小鼠肺組織miR-126水平，負調(diào)控具有促炎作用的轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3 mRNA的表達量，減輕支氣管哮喘模型小鼠的癥狀，其作用與地塞米松組相當(dāng)。以上研究表明，miR-126 在哮喘的氣道炎癥過程中，可能通過促進IL-13 mRNA 的表達，以達到促炎目的。

1.3.3miR-21可能雙向調(diào)節(jié)IL-13 mRNA的表達Wu等[30]為了進一步評價miR-21、miR-126和過敏性哮喘之間的關(guān)系，通過實時熒光定量法觀察miR-21和miR-126的表達，在哮喘患者中均顯著上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)IL-13的水平亦顯著升高。Lu等[6-7]多項實驗中研究亦證實了miR-21不僅調(diào)控IL-4的表達，同時亦影響IL-13 mRNA在支氣管哮喘中的表達，參與哮喘的炎癥反應(yīng)。當(dāng)然，也有研究認為，miR-21可通過調(diào)節(jié)Th2細胞蛋白的表達，抑制炎癥反應(yīng)[8]，但其具體調(diào)節(jié)作用有待進一步驗證。

1.4miR-20下調(diào)IL-4、IL-5、IL-13 mRNA的表達血管內(nèi)皮生長因子被發(fā)現(xiàn)在以IL-4、IL-5、IL-13等為主的Th2細胞介導(dǎo)的氣道炎癥，尤其是支氣管哮喘中發(fā)揮重要作用[31]。研究表明[32]，在小兒哮喘患者外周血中，血管內(nèi)皮生長因子處于高水平狀態(tài)，而miR-15a、miR-15b、miR-20a表現(xiàn)低表達水平，miR-20a與miR-15a共同參與調(diào)節(jié)Th2細胞因子的抗炎作用。Song等[33]發(fā)現(xiàn)，抑制miR-20b可增加血管內(nèi)皮生長因子及正常巨噬細胞的蛋白水平，以及IL-4、IL-5和IL-13在支氣管肺泡灌洗液中的水平，加重小鼠氣道炎癥，表明miR-20b對氣道炎癥的表達起負調(diào)節(jié)作用，該研究發(fā)現(xiàn)，miR-20可能通過降低血管內(nèi)皮生長因子水平，同時間接影響IL-4、IL-5、IL-13 mRNA等表達，抑制哮喘的炎癥反應(yīng)。

2疑似與Th2介導(dǎo)的促炎細胞因子有關(guān)的miRNA

部分miRNA參與哮喘的氣道炎癥反應(yīng)，疑似與IL-4、IL-5、IL-13等Th2介導(dǎo)的促炎細胞因子表達有關(guān)。

2.1miR-1、miR-133可能下調(diào)IL-13 mRNA的表達研究表明[34]，miR-1的鼻內(nèi)遞送可抑制炎癥反應(yīng)、卵清蛋白、屋塵螨和IL-13的過表達，從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子抑制Th2細胞介導(dǎo)的氣道炎癥。

Chiba等[35]、Chiba和Misawa[36]報道，miR-133a降低時，人體氣道平滑肌細胞內(nèi)RhoA的表達水平升高。進一步發(fā)現(xiàn)，通過使IL-13升高來建立小鼠哮喘模型，最終miR-133a表達水平下降，以及RhoA表達水平增加，猜測miR-133a負向調(diào)節(jié)IL-13 mRNA的水平，促進嗜酸粒細胞的趨化，并能促進氣道平滑肌細胞增殖，進而推測其可通過上調(diào)氣道平滑肌細胞miR-133a的表達水平來抑制哮喘的進展。

2.2miR-221可能上調(diào)IL-6 mRNA等Th2相關(guān)細胞因子的表達有研究發(fā)現(xiàn)[37]，miR-221的拮抗劑可以緩解卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型大鼠的氣道炎癥，發(fā)現(xiàn)哮喘模型鼠中，miR-221 的表達明顯增多。Perry等[38]通過對重癥哮喘患者氣道平滑肌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，miR-221可以促進哮喘患者氣道平滑肌細胞的增生以及IL-6等的表達，推測miR-221的促炎作用。

3小結(jié)

miR-21、miR-146、miR-145、miR-155、let-7、miR-126、miR-20 等與Th2相關(guān)細胞因子IL-4、IL-5以及IL-13的關(guān)系尤為密切，當(dāng)然，還有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-221，miR-133等在哮喘的進展中，也可能參與Th2介導(dǎo)的細胞因子的炎癥表達。其中，miR-155、let-7、miR-1、miR-20、miR-133等可能通過下調(diào)Th2細胞因子的表達，抑制哮喘的氣道炎癥反應(yīng)；而miR-145、miR-126、miR-221等可能通過上調(diào)Th2細胞因子的表達，促進哮喘的氣道炎癥反應(yīng)；當(dāng)然，還有部分miRNA，如miR-21、miR-146等，可能雙向調(diào)節(jié)Th2相關(guān)細胞因子的表達，對于哮喘的炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。因不同的研究對象(如人與動物)以及不同的部位(如鼻黏膜、支氣管、血液等)，miRNA的表達差異性較大，未來將在人類組織材料中進一步開展相關(guān)研究，并進一步篩選影響Th2介導(dǎo)的促炎細胞因子表達相關(guān)的miRNA。

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MicroRNA Associated Th2 Pro-inflammatory Cytokines in Bronchial Asthma

LIULan-ying1，ZHOUShan2，WANGHe-sheng1.

(1.DepartmentofAcupunctureandRehabilitation,JiangsuProvinceTraditionalChineseMedicineHospital,Nanjing210029,China; 2.NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210029,China)

Abstract:Airway inflammation is an important pathological factor in asthma.Evidence in recent years show that microRNA(miRNA) may be involved in the expression of Th2 mediated pro-inflammatory cytokines.miR-155 may down-regulate the expression of Th2 cytokines,and miR-145 may up-regulate the expression of Th2 cytokines，while miR-21 may bidirectionally regulate the expression of Th2 cytokines.The relationship of miRNA and Th2 cytokines interleukin (IL)-4,IL-5,IL-13 is still ambiguous.The review is about the relationship between miRNA and Th2 cytokines in bronchial asthma.

Key words:Asthma; Airway inflammation; microRNA; Th2 pro-inflammatory cytokines

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-06-19編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81102632)；江蘇省人力資源與社會保障廳“六大人才高峰”D類資助項目(2014-WSN-015)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.010

中圖分類號：R392

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4252-04