白細胞介素27對哮喘免疫調(diào)控及治療的研究進展

何燕超(綜述)，揭志軍(審校)

(1. 皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖 241000； 2.復(fù)旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

白細胞介素27對哮喘免疫調(diào)控及治療的研究進展

何燕超1△(綜述)，揭志軍1,2※(審校)

(1. 皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖 241000； 2.復(fù)旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

摘要T細胞及其效應(yīng)性細胞因子在支氣管哮喘的病理生理機制中起重要作用。近十余年的研究結(jié)果顯示，白細胞介素27(IL-27)不僅可以促進Th1細胞免疫反應(yīng)、抑制Th2細胞和Th17細胞免疫反應(yīng)，還可以促進T細胞分泌IL-10進而起到抑制炎癥的作用，并且它還參與了調(diào)節(jié)性T細胞的分化，提示IL-27可能在哮喘的病理生理機制中扮演著重要角色。

關(guān)鍵詞：哮喘；白細胞介素27；免疫

白細胞介素(interleukin,IL)27是Pflanz等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)的一種新型的IL-6/IL-12家族細胞因子。它作用于各類細胞，在天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮廣泛性作用。近十年來，關(guān)于IL-27對輔助性T細胞(T help cell，Th細胞)調(diào)節(jié)作用的研究取得了突破性的進展。支氣管哮喘是一種以Th細胞反應(yīng)為主多種細胞參與的慢性炎癥性疾病。目前，全球約有3億哮喘患者，我國有3000多萬哮喘患者，支氣管哮喘的研究一直是關(guān)注的熱點[2]。IL-27對Th細胞的調(diào)節(jié)作用預(yù)示著它可能在哮喘中也有重要作用。因此，IL-27在哮喘中的作用也越來越得到關(guān)注?，F(xiàn)就近年來關(guān)于IL-27與哮喘的相關(guān)免疫機制予以綜述，為解釋哮喘的病理生理機制和治療提供新思路。

1IL-27簡介

1.1IL-27的來源IL-27是由EB病毒誘導(dǎo)基因3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,EBi3)和p28(IL-12的p35亞基相關(guān)多肽)構(gòu)成的異質(zhì)二聚體。IL-27受體(IL-27R)是由WSX-1(T細胞細胞因子受體)和gp130(IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈)兩個亞基組成。盡管Ebi3亞基和IL-27Rα分別早在1996年和1998年已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是完整的IL-27和IL-27R結(jié)構(gòu)相繼公布于2002年和2004年[1，3]。

1.2IL-27的功能IL-27p28和EBi3可以以二聚體的形式發(fā)揮其功能，也可以以其他形式表現(xiàn)出各自的生物學效應(yīng)[3]。如EBi3能和IL-12p35組成新的IL-35，IL-27p28能和細胞因子樣因子1以二聚體的方式發(fā)揮生物學效應(yīng)[4-5]。IL-27R 在機體多種細胞中表達，主要分布在外周淋巴細胞、胸腺、脾臟和淋巴結(jié)中[6]。這些都為IL-27廣泛的生物學功能奠定了基礎(chǔ)。

2IL-27與支氣管哮喘的免疫調(diào)控

IL-27可以結(jié)合Th細胞上的IL-27R激活JAK-STAT通路調(diào)節(jié)T細胞的分化[7]。既往研究認為，Th1/Th2細胞比例失衡，即Th2細胞優(yōu)勢表達是哮喘發(fā)病的基礎(chǔ)，近年來的研究顯示哮喘發(fā)病不僅是Th2細胞優(yōu)勢表達所致，Th17細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg細胞)的異常表達在哮喘發(fā)病中也有重要作用[8]。因此，IL-27在哮喘的發(fā)病中可能扮演著重要角色。

2.1IL-27與Th1細胞大量的研究發(fā)現(xiàn)，IL-27參與Th1細胞的分化過程。Takeda等[9]發(fā)現(xiàn)，重組鼠IL-27蛋白可以體外誘導(dǎo)小鼠Th1細胞分化，而敲除小鼠的IL-27R亞基WSX-1后，Th1細胞表達會降低。Owaki等[10]作了進一步研究，發(fā)現(xiàn)重組鼠IL-27蛋白體外可以誘導(dǎo)小鼠Th細胞高表達細胞間黏附分子1，隨之作用于淋巴細胞相關(guān)抗原1進一步激活下游STAT-1通路，促進Th1細胞分化。隨后他們發(fā)現(xiàn)，即使中和IL-12，IL-27仍然能誘導(dǎo)Th1分化，只是誘導(dǎo)Th1分化的作用相對減弱。Villegas-Mendez等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，一方面，IL-27可以直接上調(diào)小鼠Th細胞的轉(zhuǎn)錄因子T-bet，從而促進Th1細胞分化，分泌干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)；另一方面，IL-27可以上調(diào)小鼠Th細胞的IL-12受體β2亞單位(IL-12Rβ2)的表達，激活經(jīng)典途徑。在IL-12和IFN-γ的共同作用下，Th細胞的STAT-1/STAT-4通路被激活，向Th1細胞分化。

這些研究證明，IL-27對Th1細胞分化起到類似“閘門”的作用。在Th1細胞分化早期，IL-27可以誘導(dǎo)Th1細胞的轉(zhuǎn)錄因子T-bet上調(diào)激活STAT-1通路，誘導(dǎo)Th1細胞分化并分泌特異性細胞因子IFN-γ。同時，IL-27會上調(diào)Th細胞IL-12Rβ2的表達，提高Th細胞對IL-12的反應(yīng)性，在IL-12和IFN-γ的共同作用下，促使Th1細胞分化，并維持其功能。

2.3IL-27與Th17細胞Th17細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型Th細胞，其特異性細胞因子IL-17A在哮喘的炎癥反應(yīng)中有重要作用。有研究報道顯示，IL-17A與重癥哮喘、激素抵抗型哮喘密切相關(guān)[13]。Diveu等[14]發(fā)現(xiàn)，IL-27可以直接抑制Th17細胞的分化。在體外實驗中，他們發(fā)現(xiàn)重組IL-27蛋白刺激小鼠Th17細胞可以抑制轉(zhuǎn)錄因子孤兒核樣受體γt的表達。隨后，他們敲除小鼠了STAT-1通路并用同樣的方法體外刺激Th17細胞，發(fā)現(xiàn)重組IL-27蛋白并不能抑制孤兒核樣受體γt的表達。在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)[15]，敲除IL-27p28的小鼠誘導(dǎo)腦脊髓炎模型后，Th17細胞及其細胞因子IL-17A表達較野生型小鼠明顯增高，炎癥也明顯加重。這些研究證明，IL-27可以激活STAT-1通路抑制孤兒核樣受體γt的表達進而直接抑制Th17的分化。

2.4IL-27與Treg細胞Treg細胞已經(jīng)被證明可以抑制Th2細胞的分化，抑制哮喘引起的呼吸道嗜酸粒細胞浸潤，在哮喘中起到保護作用[16]。IL-27與Treg細胞的關(guān)系可能在哮喘的發(fā)病中有重要作用。

目前，IL-27對Treg細胞的作用還有爭議。一些研究證明，IL-27可以促進Treg細胞的分化。Neufert等[17]發(fā)現(xiàn)，IL-27和轉(zhuǎn)化生長因子β可以誘導(dǎo)T細胞產(chǎn)生IL-10促進Treg細胞的分化，但是阻斷STAT-1通路后Treg細胞的分化作用消失。Hall等[18]還發(fā)現(xiàn)，IL-27和IFN-γ可以誘導(dǎo)Treg細胞表達趨化因子受體3，分泌IL-10起到抗炎的作用。而另一些研究卻證明，IL-27會抑制Treg細胞的分化。Huber等[19]發(fā)現(xiàn)，IL-27 可以通過STAT-3通路抑制IL-2的表達從而抑制Treg細胞的分化。Wojno等[20]也發(fā)現(xiàn)，過表達IL-27的銀屑病小鼠缺乏Foxp3+細胞。Cox等[21]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎的模型中敲除小鼠的IL-27Rα后，Treg細胞表達明顯增高并且炎癥得到改善。這些迥異的結(jié)論可能與不同亞型的Treg細胞功能差異有關(guān)，還需要更多實驗去探索IL-27對各亞型Treg細胞的作用。

3IL-27與支氣管哮喘的治療

Miyazaki等[28]敲除哮喘模型小鼠的WSX(IL-27受體α)后發(fā)現(xiàn)，呼吸道反應(yīng)、呼吸道炎癥、IgE特異性抗體以及Th2特異性細胞因子IL-13都明顯升高。隨后，F(xiàn)ujita等[29]在用重組鼠IL-27蛋白干預(yù)小鼠哮喘上取得了理想的結(jié)果，他們用重組鼠IL-27蛋白經(jīng)呼吸道給予哮喘小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠肺淋巴結(jié)Th2細胞相關(guān)因子IL-5、IL-13較未處理的哮喘組明顯降低，呼吸道炎癥也明顯減輕。并且聯(lián)合給予重組鼠IL-27和IFN-γ蛋白后可以更進一步減輕哮喘小鼠呼吸道炎癥。

陳杰等[30-31]在人的外周血單個核細胞實驗中也取得了初步結(jié)果，他們使用重組人IL-27蛋白刺激哮喘患兒外周血單個核細胞發(fā)現(xiàn)IFN-γ表達升高，IL-4表達降低。后來，他們又檢測到在哮喘患者體內(nèi)IL-27和IFN-γ的表達水平降低，并發(fā)現(xiàn)IL-27的表達和IL-33呈負相關(guān)。這些研究表明，重組IL-27蛋白可能是治療哮喘的新方法。

4小結(jié)

IL-27可以促進早期Th1細胞的分化,抑制Th2和Th17的分化。IL-27也可以促進T細胞分泌IL-10增強抗炎作用，并調(diào)節(jié)Treg細胞的分化。IL-27對Th細胞廣泛的調(diào)節(jié)作用預(yù)示著它可以在多個方面干預(yù)哮喘的炎癥反應(yīng)，重組IL-27蛋白治療哮喘有非常好的前景。但是，臨床的應(yīng)用還有一些問題有待解決，Chen等[32]發(fā)現(xiàn)血清IL-4水平高的哮喘患者，Th2細胞分化受IL-27抑制并不明顯，隨后發(fā)現(xiàn)這可能與IL-4誘導(dǎo)Th細胞表達抑制性細胞信號基因3和抑制STAT-1磷酸化有關(guān)。至于重組IL-27蛋白是否能作為治療哮喘的新藥，適合何種類型的哮喘，尚有待深入研究。

參考文獻

[1]Pflanz S,Timans JC,Cheung J,etal.IL-27,a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein,induces proliferation of naive CD4+T cells[J].Immunity，2002,16(6):779-790.

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘控制的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(5):440-443.

[3]Pflanz S,Hibbert L,Mattson J,etal.WSX-1 and glycoprotein 130 constitute a signal-transducing receptor for IL-27[J].J Immunol，2004,172(4):2225-2231.

[4]Vignali DA,Kuchroo VK.IL-12 family cytokines: immunological playmakers[J].Nat Immunol，2012,13(8):722-728.

[5]Tormo AJ,Meliani Y,Beaupré LA,etal.The composite cytokine p28/cytokine-like factor 1 sustains B cell proliferation and promotes plasma cell differentiation[J].J Immunol,2013,191(4):1657-1665.

[6]Forrester MA,Robertson L,Bayoumi N,etal.Human interleukin-27:wide individual variation in plasma levels and complex inter-relationships with interleukin-17A[J].Clin Exp Immunol,2014,178(2):373-383.

[7]Diegelmann J,Olszak T,G?ke B,etal.A novel role for interleukin-27 (IL-27) as mediator of intestinal epithelial barrier protection mediated via differential signal transducer and activator of transcription (STAT) protein signaling and induction of antibacterial and anti-inflammatory proteins[J].J Biol Chem,2012,287(1):286-298.

[8]Vroman H,van den Blink B1,Kool M.Mode of dendritic cell activation:The decisive hand in Th2/Th17 cell differentiation.Implications in asthma severity?[J].Immunobiology,2014,220(2):254-261.

[9]Owaki T,Asakawa M,Morishima N,etal.A role for IL-27 in early regulation of Th1 differentiation[J].J Immunol,2005,175(4):2191-2200.

[10]Takeda A,Hamano S,Yamanaka A,etal.Cutting edge:Role of IL-27/WSX-1 signaling for induction of T-bet through activation of STAT1 during initial Th1 commitment[J].J Immunol,2003,170(10):4886-4890.

[11]Villegas-Mendez A,de Souza JB,Lavelle SW,etal.IL-27 receptor signalling restricts the formation of pathogenic,terminally differentiated Th1 cells during malaria infection by repressing IL-12 dependent signals[J].PLoS Pathog,2013,9(4):e1003293.

[13]Manni ML,Robinson KM,Alcorn JF.A tale of two cytokines:IL-17 and IL-22 in asthma and infection[J].Expert Rev Respir Med,2014,8(1):25-42.

[14]Diveu C,McGeachy MJ,Boniface K,etal.IL-27 blocks RORc expression to inhibit lineage commitment of Th17 cells[J].J Immunol,2009,182(9):5748-5756.

[15]Yang JF,Tao HQ,Liu YM,etal.Characterization of the interaction between astrocytes and encephalitogenic lymphocytes during the development of experimental autoimmune encephalitomyelitis (EAE) in mice[J].Clin Exp Immunol,2012,170(3):254-265.

[16]Wang GQ,Yang CL,Yue DF,etal.The changes and its significance of Th17 and Treg cells and related cytokines in patients with tuberculosis pleurisy[J].Allergy Asthma Clin Immunol,2014,10(1):28.

[17]Neufert C,Becker C,Wirtz S,etal.IL-27 controls the development of inducible regulatory T cells and Th17 cells via differential effects on STAT1[J].Eur J Immunol,2007,37(7):1809-1816.

[18]Hall AO,Beiting DP,Tato C,etal.The cytokines interleukin 27 and interferon-γ promote distinct Treg cell populations required to limit infection-induced pathology[J].Immunity,2012,37(3):511-523.

[19]Huber M,Steinwald V,Guralnik A,etal.IL-27 inhibits the development of regulatory T cells via STAT3[J].Int Immunol,2008,20(2):223-234.

[20]Wojno ED,Hosken N,Stumhofer JS,etal.A role for IL-27 in limiting T regulatory cell populations[J].J Immunol,2011,187(1):266-273.

[21]Cox JH,Kljavin NM,Ramamoorthi N,etal.IL-27 promotes T cell-dependent colitis through multiple mechanisms[J].J Exp Med,2011,208(1):115-123.

[23]Hamano S,Himeno K,Miyazaki Y,etal.WSX-1 is required for resistance to Trypanosoma cruzi infection by regulation of proinflammatory cytokine production[J].Immunity,2003,19(5):657-667.

[24]Awasthi A,Carrier Y,Peron JP,etal.A dominant function for interleukin 27 in generating interleukin 10-producing anti-inflammatory T cells[J].Nat Immunol,2007,8(12):1380-1389.

[25]Fitzgerald DC,Zhang GX,El-Behi M,etal.Suppression of autoimmune inflammation of the central nervous system by interleukin 10 secreted by interleukin 27-stimulated T cells[J].Nat Immunol,2007,8(12):1372-1379.

[26]Stumhofer JS,Silver JS,Laurence A,etal.Interleukins 27 and 6 induce STAT3-mediated T cell production of interleukin 10[J].Nat Immunol,2007,8(12):1363-1371.

[27]Zhang R,Li Q,Chuang PY,etal.Regulation of pathogenic Th17 cell differentiation by IL-10 inthe development of glomerulonephritis[J].Am J Pathol,2013,183(2):402-412.

[28]Miyazaki Y,Inoue H,Matsumura M,etal.Exacerbation of experimental allergic asthma by augmented Th2 responses in WSX-1-deficient mice[J].J Immunol,2005,175(4):2401-2407.

[29]Fujita H,Teng A,Nozawa R,etal.Production of both IL-27 and IFN-gamma after the treatment with a ligand for invariant NK T cells is responsible for the suppression of Th2 response and allergic inflammation in a mouse experimental asthma model[J].J Immunol,2009,183(1):254-260.

[30]陳杰,袁岳沙,李琦,等.IL-27對哮喘患兒IFN-γ及IL-4的調(diào)節(jié)作用[J].中國當代兒科雜志,2010,12(7):521-523.

[31]陳杰,張卓然,蔡志剛,等.IL-27對支氣管哮喘患者血清干擾素γ、IL-33水平的影響[J].國際呼吸雜志,2014,34(5):321-324.

Research Progress on the Role of Interlukin-27 in Asthma Immunity Regulationa and Treatment

HEYan-chao1,JIEZhi-jun1,2.

(1.WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFifthPeople′sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract：CD4+T subsets and the relevant cytokines play critical roles in the pathophysiological mechanisms of asthma.The researches in recent ten years showed that interleukin (IL)-27 could not only enhance Th1 immune response,but also inhibit Th2 and Th17 immune responses,thus preventing inflammation by stimulating CD4+T cells to secrete IL-10,and influencing the differentiation of regulatory T cells.These results indicated that IL-27 might also have a significant effect on the pathogenesis of asthma.

Key words:Asthma; Interleukin-27; Immune

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-06-11編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(81370131)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.003

中圖分類號：R593

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4230-04