ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展

李嘉欣，劉凱旋，李巖，高杰，張雨佳，鄒建軍（. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院, 江蘇 南京 298; 2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院臨床藥理實(shí)驗室，江蘇 南京 20006）

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ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展

李嘉欣1，劉凱旋1，李巖1，高杰1，張雨佳1，鄒建軍2*
（1. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院, 江蘇 南京 211198; 2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院臨床藥理實(shí)驗室，江蘇 南京 210006）

[摘要]氯吡格雷是目前全球臨床使用最為廣泛的血小板受體抑制劑，但其抗血小板效應(yīng)存在明顯個體差異，部分病人服用常規(guī)劑量氯吡格

雷后存在抵抗現(xiàn)象，甚至發(fā)生不良臨床事件。多項研究表明，ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的產(chǎn)生發(fā)揮重要作用。

簡介氯吡格雷體內(nèi)吸收與代謝機(jī)制和氯吡格雷抵抗的定義，綜述ABCB1、CES1和CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響。

[關(guān)鍵詞]氯吡格雷抵抗；ABCB1基因；CES1基因; CYP2C19基因；基因多態(tài)性

接受日期：2015-10-12

項目資助：國家自然科學(xué)基金 （No. 30901830）

研究方向：基因多態(tài)性和臨床個體化給藥研究；

Tel：025-52271449；E-mail: zoujianjun100@126.com

Research Progress in the Correlation between ABCB1, CES1 and CYP2C19 Gene Polymorphisms and Clopidogrel Resistance

LI Jiaxin1, LIU Kaixuan1, LI Yan1, GAO Jie1, ZHANG Yujia1, ZOU Jianjun2
(1. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 2. Clinical Pharmacology Laboratory, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China)

[Abstract] Clopidogrel is one of the most widely clinically used platelet receptor inhibitors in the world, but there exists significant individual difference in its anti-platelet effect. Clopidogrel resistance, even adverse clinical events, could be presented in some patients taking common doses of clopidogrel. Several studies have shown that ABCB1, CES1 and CYP2C19 gene polymorphisms play a key role in clopidogrel resistance. the mechanisms ofin vivo clopidogrel absorption and metabolism and the definition of clopidogrel resistance were introduced. The impacts of ABCB1, CES1 and CYP2C19 gene polymorphisms on clopidogrel resistance were reviewed.

[Key words] clopidogrel resistance; ABCB1 gene; CES1 gene; CYP2C19 gene; gene polymorphism

血小板激活、聚集是急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后動脈血栓形成的關(guān)鍵因素，而氯吡格雷(clopidogrel)是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的血小板受體抑制劑，它和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療，已成為心腦血管疾病治療金標(biāo)準(zhǔn)。然而，氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)存在明顯個體差異，其用于部分病人時存在抗血小板效應(yīng)降低或無抗血小板效應(yīng)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象被稱為氯吡格雷抵抗。導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素有很多，包括年齡、吸煙、糖尿病、藥物間相互作用、用藥依從性、遺傳因素等，其中基因多態(tài)性起著決定性作用。目前關(guān)于三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族B1（ABCB1）基因和羧酸酯酶1（CES1）基因的研究較少且零碎，但其在氯吡格雷吸收、代謝中有著極其重要的作用，而細(xì)胞色素P450酶2C19 （CYP2C19）基因更是氯吡格雷在體內(nèi)活化并發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。因此，本文主要就這3種基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響作一綜述。

1　氯吡格雷體內(nèi)吸收與代謝機(jī)制

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP) 受體抑制劑，本身并無活性，需經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為活性形式，才能發(fā)揮抗血小板作用。它在小腸的吸收受到編碼P-糖蛋白的ABCB1基因的調(diào)控，進(jìn)入肝臟后只有15%通過CYP系統(tǒng)代謝為活性產(chǎn)物，約85%經(jīng)酯酶（主要受CES1基因調(diào)控）代謝轉(zhuǎn)化為無活性的物質(zhì)排出體外，酯酶不僅可以將吸收的氯吡格雷迅速水解為無活性的羧酸代謝物，也可將2-O-氯吡格雷和活性代謝物水解為羧酸代謝物。

在經(jīng)歷CYP系統(tǒng)代謝時，氯吡格雷先由CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為2-O-氯吡格雷，再經(jīng)CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6催化生成具有藥物活性的硫醇衍生物。此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的ADP受體P2Y12，使纖維蛋白原無法與其受體糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，抑制血小板的活化和聚集（見圖1）。

圖1　氯吡格雷的吸收和代謝機(jī)制圖解Figure 1　Schematic diagram of the intestinal absorption and metabolic mechanisms of clopidogrel

2　氯吡格雷抵抗的定義

關(guān)于氯吡格雷抵抗，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)定義。大多數(shù)學(xué)者將其分為實(shí)驗室氯吡格雷抵抗及臨床氯吡格雷抵抗。對于實(shí)驗室氯吡格雷抵抗，即基于實(shí)驗室檢測的血小板活性，一般認(rèn)為，在服藥前后測定由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率差值為10%，即為氯吡格雷抵抗[1]；但Müller等[2]認(rèn)為，給予600 mg氯吡格雷后4 h，與基線值相比，由ADP（5和20 μmol·L-1）誘導(dǎo)的血小板聚集減少10%或以下，則為氯吡格雷抵抗，而血小板聚集抑制率達(dá)10%～30%時，為藥物反應(yīng)不完全，當(dāng)抑制率大于30%時，為藥物反應(yīng)良好。臨床氯吡格雷抵抗是由Wiviott等[3]提出，即氯吡格雷治療不能達(dá)到預(yù)期療效，患者在長期服用有效劑量的氯吡格雷治療后，仍不能完全防止臨床不良血管事件的發(fā)生。

3　ABCB1基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響

P-糖蛋白在小腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，能影響氯吡格雷在小腸和膽小管中的吸收，從而影響血漿中藥物濃度。該蛋白由ABCB1基因編碼，ABCB1基因在人類多藥耐藥基因族中起主導(dǎo)作用，其表達(dá)受多種因素的影響，屬于可調(diào)控基因。ABCB1基因C3435T、G2677T/A 和C1236T的多態(tài)性具有重要的功能意義，三者存在連鎖不平衡關(guān)系。

目前，對ABCB1基因C3435T多態(tài)性的研究較多。根據(jù)3435位點(diǎn)（C→T）的多態(tài)性，ABCB1基因可分為CC（野生型）、CT（突變型雜合子）、TT（突變型純合子）3種基因型。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與CC基因型患者相比，CT和TT基因型患者在PCI術(shù)前服用300或600 mg氯吡格雷后，氯吡格雷生物利用度明顯降低；而且，TT基因型個體的P-糖蛋白表達(dá)量僅為野生型個體的49%，而CT基因型個體的P-糖蛋白表達(dá)量是CC基因型個體的75%[4]。名為TRITON–TIMI 38的臨床試驗顯示，在接受氯吡格雷治療后，TT基因型攜帶者，發(fā)生心血管病死亡、心肌梗死、卒中的風(fēng)險比CC基因型攜帶者高（12.9% vs 7.8%，危害比1.72，95%置信區(qū)間：1.22 ~ 2.44，P = 0.002）[5]。而另一些研究卻得到了相反的結(jié)論。Wallentin等[6]在名為PLATO的臨床試驗的基因研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶CC等位基因型患者心血管事件發(fā)生率最高。Su等[7]對ACS患者的ABCB1基因C3435T多態(tài)性及氯吡格雷反應(yīng)所作的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，ABCB1基因C3435T多態(tài)性與服用負(fù)荷劑量（300 mg·d-1）氯吡格雷的患者早期主要不良血管事件相關(guān)；同時，TT基因型患者的出血的風(fēng)險較低。因此，ABCB1基因C3435T多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響，還需更進(jìn)一步研究。

對于ABCB1基因G2677T/A和C1236T的多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中的影響，國內(nèi)外的研究仍較少。據(jù)李國標(biāo)等[8]在2013年對中國漢族人群的調(diào)研顯示，ABCBl基因G2677T/A的基因型頻率和等位基因分布頻率在氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），ABCBl基因G2677T/A多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的發(fā)生不存在相關(guān)性。但此項研究并未對3個位點(diǎn)基因多態(tài)性連鎖不平衡關(guān)系進(jìn)行多因素分析，尚需增加樣本量，做更系統(tǒng)的分析。

4　CES1基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響

目前已發(fā)現(xiàn)羧酸酯酶至少存在6種同工酶，即CES1~CES6[9]，其中CES1是目前為止已被發(fā)現(xiàn)的唯一對氯吡格雷療效出現(xiàn)個體差異有重要影響的酯酶。人體肝臟內(nèi)的CES1由兩種基因CES1A1和CES1A2編碼，它們的不同只在于啟動子部分及外顯子1部分，但最終經(jīng)過翻譯，可成為相同的成熟蛋白[10]。

Lewis等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CES1基因外顯子4上發(fā)生的突變（rs71647871，c.428G>A）與氯吡格雷治療后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集存在顯著相關(guān)性。在506名接受氯吡格雷治療的患者中，7名CES1 143E攜帶者體內(nèi)氯吡格雷活性產(chǎn)物的濃度明顯高于499名CES1 143G純合子攜帶者[（30.3±6.1） vs （19.0±0.4）μg·L-1，P = 0.001]，CES1 143E等位基因攜帶者體內(nèi)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于CES1 143G純合子攜帶者，表明氯吡格雷對CES1 143E攜帶者的作用效果優(yōu)于對CES1 143G純合子攜帶者，二者的最大血小板聚集率（MPA）分別為25%和45%（獨(dú)立檢驗，P = 0.03）。并且，一年的隨訪調(diào)查顯示，有13.7%的CES1 143G純合子攜帶者再發(fā)心血管疾病，而CES1 143E等位基因攜帶者的心血管疾病再發(fā)率則為0%，但這一數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)差異并不顯著（P = 0.44）。此外，CYP2C19*2基因攜帶者體內(nèi)ADP誘導(dǎo)血小板聚集率的β系數(shù)絕對值只有7.4，而CES1 143E攜帶者體內(nèi)此值則達(dá)11.6，說明CES1基因多態(tài)性對氯吡格雷療效產(chǎn)生重大影響，有進(jìn)一步研究價值。Tarkiainen等[12]的研究數(shù)據(jù)也支持該項研究結(jié)果。

Zou等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CES1A2-816A/ C突變可能和氯吡格雷誘導(dǎo)抗血小板作用存在關(guān)聯(lián)。此實(shí)驗研究在249 名CYP2C19野生型（排除有CYP2C19 *2、*3和*17突變）攜帶患者中進(jìn)行，這些患者均在PCI術(shù)前服用氯吡格雷300 mg，術(shù)后繼續(xù)服用氯吡格雷75 mg·d-1，持續(xù)12個月，并同時服用阿司匹林100 mg·d-1。結(jié)果顯示，分別攜有CES1A2-816A/A、A/C、C/C的受試者體內(nèi)ADP誘導(dǎo)的MPA中位數(shù)為31.7%、23.6%和14.6%，存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異，其中CES1A2-816C攜帶者的MPA明顯更低。

5　CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷抵抗的影響

氯吡格雷在肝臟代謝過程中，CYP2C19酶（由CYP2C19基因編碼）起重要作用。氯吡格雷在形成中間代謝產(chǎn)物及最終活性代謝產(chǎn)物的2步氧化過程中分別有45%和20%是由CYP2C19介導(dǎo)的。有研究指出，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測因素[14]。

5.1CYP2C19功能缺失等位基因的影響

2006年，Hulot等[15]在研究中首先提出CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷的療效：攜帶CYP2C19*2功能缺失基因的人群服用氯吡格雷后體內(nèi)氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生成減少，伴有ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率的降低。Mega等[16]的研究也表明，至少攜帶一個CYP2C19功能缺失等位基因的健康受試者其血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物濃度，比非攜帶者降低32.4%（P < 0.001）。2012年有報道在綜合檢索了42 016例心血管事件后，也概括得出相同的結(jié)論[17]。

由于CYP2C19功能缺失基因使氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用降低，易發(fā)生氯吡格雷抵抗，使得接受氯吡格雷治療的患者發(fā)生ACS及嚴(yán)重不良心血管事件的風(fēng)險升高[18]。Simon等[19]開展的研究和TRITONTIMI 38試驗[5]也均表明，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者其心血管事件的發(fā)生率比非攜帶者顯著升高。Wallentin等[6]的實(shí)驗研究說明，攜帶CYP2C19功能缺失基因的患者接受氯吡格雷治療30 d的復(fù)合終點(diǎn)事件（包括心血管死亡，心肌梗死及卒中）發(fā)生率高于非攜帶患者（5.7% vs 3.8%，P = 0.028）。2013年Mao 等[20]通過一項基于23 035受試患者的meta分析總結(jié)得出，CYP2C19基因多態(tài)性與使用氯吡格雷治療的患者發(fā)生不良臨床事件的風(fēng)險顯著相關(guān)。

針對我國患者的臨床研究也證實(shí)，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者更易發(fā)生高血小板反應(yīng)，且發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險增加[21-22]。Liu等[23]和Qiu等[24]對中國患者的研究都表明CYP2C19功能缺失等位基因的存在對氯吡格雷的治療效果有顯著影響，且更易引發(fā)心腦血管疾病[25]。對于韓國[26]、日本[27]等亞洲國家患者的研究也得出了相同的結(jié)論。

5.2CYP2C19*2基因的影響

CYP2C19*2為CYP2C19基因的主要突變體，是氯吡格雷形成活性代謝產(chǎn)物并產(chǎn)生抗血小板作用的決定因素[28]。

Trenk等[29]和Kreutz等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2等位基因攜帶者體內(nèi)對氯吡格雷的代謝活性較非攜帶者降低，具有更高的血小板活性。Giusti等[31]和Shuldiner 等[32]研究顯示，接受抗血小板治療的CYP2C19*2突變者對血小板抑制水平降低，更易發(fā)生心血管缺血事件甚至死亡。Singh等[33]的研究也指出，CYP2C19*2基因多態(tài)性與增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)。然而，有研究表明，CYP2C19*2基因多態(tài)性，雖然影響氯吡格雷的抗血小板反應(yīng)，但并不影響ACS的臨床治療結(jié)果[34]。

中國患者的CYP2C19*2基因與血小板聚集率同樣密切相關(guān)（P = 0.001）[35]。李海蓬[36]和陳菲[37]在中國患者中進(jìn)行的實(shí)驗表明，CYP2C19*2基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗存在相關(guān)性，是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素。孫文竹[38]和彭利等[39]的研究表明，攜帶CYP2C19*2基因的病人服用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療后，更易發(fā)生心腦血管缺血事件。

5.3CYP2C19*3和CYP2C19*17基因的影響

2009年，Lee等[40]對韓國冠心病患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*3基因是氯吡格雷抵抗發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素。

有研究表明，氯吡格雷在體內(nèi)的活性還受到CYP2C19*17等位基因的遺傳調(diào)控[41]；攜帶CYP2C19*17的患者使用氯吡格雷后，可提高其在體內(nèi)對血小板聚集的抑制率[42]，且不易發(fā)生氯吡格雷抵抗，但出血風(fēng)險增加[43]。Sibbing等[44]在1 524名PCI術(shù)后患者中進(jìn)行的實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氯吡格雷治療后，攜帶CYP2C19*17基因的患者血小板活性被顯著抑制，其中CYP2C19*17等位基因雜合子和純合子攜帶者的出血風(fēng)險分別是未攜帶者的1.85倍和3.41倍。Tiroch等[45]在研究中發(fā)現(xiàn)，接受氯吡格雷治療后，攜帶CYP2C19*7基因的患者發(fā)生心肌梗死等臨床不良事件的概率降低。Carlquist等[46]的實(shí)驗研究也發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*17基因的存在可以使患者接受氯吡格雷治療1年后心肌梗死發(fā)病率從11.1%降至7.0%（P = 0.045）。

6　結(jié)語與展望

目前，氯吡格雷已經(jīng)成為用于臨床防治缺血性事件的重要藥物，但氯吡格雷抵抗所導(dǎo)致的臨床不良事件，不僅危害患者的身心健康，也給病人及家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失，并帶來一定的社會負(fù)擔(dān)。

關(guān)于氯吡格雷抵抗的藥物基因組學(xué)研究，已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但由于沒有相對公認(rèn)的規(guī)范，以及實(shí)驗結(jié)果易受研究對象的性別、年齡、種族等非遺傳因素影響，國內(nèi)外對于基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中的影響仍存在分歧，還需要更多、更規(guī)范的實(shí)驗數(shù)據(jù)給予支持，并有待進(jìn)一步深入探究。

隨著基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中的作用逐漸清晰，待快速、準(zhǔn)確、性價比高的檢測儀器研制成功，必將推進(jìn)基因檢測的普及，而根據(jù)基因型分析指導(dǎo)個體抗血小板治療，將成為現(xiàn)實(shí)，準(zhǔn)確有效的個體化給藥也將不再遙遠(yuǎn)。

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[專家介紹]鄒建軍：副主任藥師，碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)為南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院臨床藥理實(shí)驗室技術(shù)負(fù)責(zé)人，從事藥物基因組學(xué)、藥物代謝動力學(xué)和PK/PD模型化研究，2011年度被評為南京市衛(wèi)生青年人才。近年來以第一作者或通訊作者發(fā)表論文50余篇，其中31篇發(fā)表在CT、EJCP、PT等SCI刊物上，主要研究領(lǐng)域為抗血小板藥物的遺傳藥理學(xué)研究、基于群體PK/PD模型和藥物基因組學(xué)與個體化藥物治療。

·新藥注冊審評·

DRUG REGISTRATION AND EVALUATION

*通訊作者：鄒建軍，博士，副主任藥師；

[中圖分類號]R973.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1001-5094（2015）11-0817-06