蒽醌類似物的合成及其生物活性研究進展Δ

魏澤英，虎春艷，李樹全（云南中醫(yī)學院藥學院，昆明 650500）

蒽醌類化合物主要有大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等，是一類廣泛存在于自然界中的重要次生代謝產(chǎn)物，主要分布在茜草科、蓼科、玄參科和百合科等植物中，具有止血、抗菌、抗腫瘤等多種生物活性[1]。該類化合物均有芳香平面大共軛結構，具有很好的脂溶性，但水溶性較差。受限于此結構，僅有少量的臨床藥物上市。據(jù)研究報道，對蒽醌母核進行化學修飾，引入氨基、烴基、取代氨基或者陽離子成鹽后其水溶性大大提高，藥性增強[2-5]。這些結構修飾均是在母核中的一個端環(huán)引入取代基，即在α-或β-位進行單取代，或同環(huán)進行雙取代。合成具有新穎結構和較好生物活性的蒽醌類似物成為近年來的研究熱點。故筆者利用逆查法、循環(huán)法等文獻檢索方法，以“Anthraquinone”“蒽醌”“合成”“生物活性”等為關鍵詞，查詢2004－2014 年美國《化學文摘》（網(wǎng)絡版）、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中與蒽醌類似物合成修飾、生物活性研究相關的文獻，共檢索到相關文獻60 余條，其中有效文獻29 條。對其合成修飾的主要方法及生物活性進行綜述。蒽醌母核結構見圖1。

圖1 蒽醌母核結構

1 以蒽醌為前體，共軛母核中引入取代基

蒽醌是醌類化合物中數(shù)量最多的一類，最初被用作天然染料，后來因其具有多種藥用價值，如抗菌、抗病毒、抗衰老、防紫外線等而受到重視。最早發(fā)現(xiàn)生物活性較強的是羥基蒽醌衍生物，如甲氧基柔紅霉素等。蒽醌類化合物具有相同的化學結構母核，表現(xiàn)出一些相同的生物活性，但因取代基的不同或位置差異而表現(xiàn)出不同的活性強度。由于蒽醌類化合物水溶性較差，與DNA 等靶點作用較弱，對其結構進行優(yōu)化篩選，合成高效、低毒、水溶性好的蒽醌類似物是化學家、藥學家和生物化學家的共同興趣所在。若以蒽酮為前體，可通過在其母核結構上引入鹵素原子、含氮基團、陽離子等改善其生物活性。

1.1 引入鹵原子

蒽醌類化合物抗腫瘤機制主要是通過增加細胞核凝聚、膜聯(lián)蛋白黏合及DNA 斷裂而抑制腫瘤細胞DNA 合成并誘導其凋亡。鹵素原子的引入可以增強蒽醌母體結構與細胞膜蛋白的結合能力。β-位取代蒽醌較其他蒽醌衍生物斷裂DNA效率更高，活性更強[6-8]。Abu N等[7]研究發(fā)現(xiàn)，3-溴-1-羥基-9，10-蒽醌對乳腺癌細胞系（MCF-7 和MDA-231）的生長、轉移有明顯抑制作用，并且結構中的溴原子增加了其脂溶性，同時羥基增強了水溶性。可見，鹵素原子的引入可以明顯提高蒽醌的生物活性，尤其是抗腫瘤活性。

1.2 引入含氮基團

圍繞蒽醌展開的結構改造較多[9-14]，也有將具有抗腫瘤活性的基團（如氨基等）引入蒽醌母核結構中，優(yōu)化反應條件，以合成高效低毒的新型抗腫瘤化合物。

取代氨基修飾的蒽醌化合物是一類潛在的抗腫瘤化合物，多年來化學家們致力于合成該類型的化合物，以期篩選出高效活性抗腫瘤化合物。有學者證實，以α-氨基蒽醌為起始原料，與環(huán)氧丙烷發(fā)生N-烷基化反應得到的取代氨基蒽醌是一類潛在的抗癌藥物[15]。氨基的?；磻彩窃谳祯负私Y構上引入取代氨基的重要方法，此方法具有收率高、易提純的特點[16]。以羥基蒽醌與有機胺進行縮合反應也可制得取代氨基蒽醌[17]，如1，4-二[2-（二甲胺基）乙胺基]-5，8-二羥基蒽醌。姜偉等[12]以大黃素為原料，合成了4種含脂肪胺側鏈的大黃素衍生物，其抗腫瘤活性（白血病細胞、肺癌細胞、人結腸癌細胞）的抑制活性比大黃素均有所提高。雙效結構的設計與合成也是提高生物活性的重要途徑，陶敏莉等[18]以5-對羥基苯基-10，15，20-三萘基卟啉為原料，合成了一種新型萘基卟啉-蒽醌化合物及相應的金屬Cu（Ⅱ）配合物，其抗腫瘤活性明顯升高。

1.3 引入陽離子

普遍認為蒽醌類化合物的抗菌機制是抑制糖代謝過程中的氧化和脫氫環(huán)節(jié)，與DNA結合，進而抑制蛋白質及核酸的合成。研究表明，親脂性結構的大黃素、大黃素甲醚等具有更好的抗菌活性，設計合成中應綜合考慮分子的親脂性與生物活性的關系，同時也要考慮分子的親水性，以便制成適用的臨床藥物[19]。

蒽醌結構中引入陽離子不僅可增強化合物的水溶性和成藥性，而且可以增強與細胞的結合力從而增強生物活性[20-21]。陽離子的引入還可以加強母核的吸電子能力，使其抗菌、抗腫瘤及抗氧化作用更加明顯。而在母體結構中引入的大極性基團（羧基等）同樣增強了其生物活性。Shrestha JP 等[20]在1-位上引入含氮基團，使得生物活性由抗菌向抗腫瘤活性轉變，同時發(fā)現(xiàn)結構中引入芳香環(huán)同樣可以增強抗腫瘤活性。Zhang JJ等[21]利用一鍋法合成了一系列結構類似的陽離子蒽醌類似物，個別化合物表現(xiàn)出了對革蘭陽性細菌的高選擇性抑制作用（MIC＜1 μg/ml）。多項研究表明，蒽醌類化合物的抗腫瘤作用機制是誘導腫瘤細胞凋亡、酶抑制、影響腫瘤細胞增殖、抑制代謝等。闡明該作用機制，可以為開發(fā)蒽醌化合物作為高效抗腫瘤藥物提供理論基礎。

2 利用傅-克反應合成蒽醌類似物

多數(shù)蒽醌類似物結構簡單、合成方便，但是對于有些難以直接在蒽醌母環(huán)上引入取代基的化合物（β-取代化合物），往往采用傅-克（Friedel-Crafts）反應[22]，經(jīng)催化合環(huán)得到。此反應為合成不易得到的蒽醌類似物（如2-溴蒽醌）提供了重要方法。

以氨基蒽醌為原料合成蒽醌衍生物，大多數(shù)是在氨基上進行烷基化，反應困難，收率較低。此類衍生物可以鄰苯二甲酸酐為原料，利用傅-克反應，與單取代苯反應得到產(chǎn)物酸性條件下合環(huán)制得。蒽醌化合物常通過抑制拓撲異構酶而發(fā)揮其抗腫瘤活性作用。具有該作用的蒽醌化合物除了具有一個平面多環(huán)結構、環(huán)外要連有取代基外，環(huán)上還要引入必要數(shù)量的氮、氧原子以利于與DNA結合。此類化合物往往難以直接在蒽醌結構上引入取代基而得到，而傅-克反應為合成此類結構提供了有效方法。

3 與金屬離子配位合成配合物

天然藥物中的有效成分往往以配合物形式在人體內(nèi)發(fā)揮作用。生物活性成分的作用（如協(xié)同、拮抗等）發(fā)生改變，經(jīng)常也是因其與金屬離子形成配合物所致[5]。卟啉金屬配合物是當前一個研究熱點，典型的是1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌-釕（Ⅱ）配合物[23]，有很好的水溶性和脂溶性，與G-四聯(lián)體有很強的鍵合作用。

卟啉化合物因其獨特的生物活性和光學性能，被廣泛用于癌癥等疾病的診斷和治療。蒽醌母核上引入卟啉形成二元體系，卟啉產(chǎn)生單線態(tài)氧，而蒽醌對DNA具有光切割作用，對癌細胞有殺傷作用。陳年友等[24]利用分子拼接原理，合成了卟啉-蒽醌二元金屬配合物，由于結構中二肽鏈的柔性使得卟啉和蒽醌形成面-面構象，此二元化合物對DNA斷裂具有良好效果。其斷裂機制可能是卟啉環(huán)在DNA表面發(fā)生堆積，而蒽醌插入DNA分子堿基對中，使DNA雙螺旋鏈斷裂。此協(xié)同作用為研發(fā)二元配合物體系提供了有益啟示。

筆者試圖利用9，10-蒽醌類似物直接在9-或/和10-位上氧原子直接與金屬離子配位，未獲成功。原因可能是由于氧原子的p軌道構型與環(huán)平面呈現(xiàn)一定夾角，致使金屬離子配位受限。將易于配位的化學結構引入蒽醌環(huán)，間接與金屬離子進行配位是發(fā)揮雙效結構活性的重要途徑，該研究思路將為進一步闡述和完善藥效理論及作用機制提供參考。

4 新型合成方法為合成新型蒽醌類似物提供前提

蒽醌型藥物大多毒性較低，同時蒽醌類化合物具有大平面結構、易修飾改造的特點。以蒽醌環(huán)為化合物母核，環(huán)上有8個位置可連接各類結構單元，為化合物結構和性能調節(jié)提供了可能[25-26]?？紤]到該類化合物中引入含氮芳香雜環(huán)平面結構可以增強化合物對腫瘤細胞的親合性，促進放療時腫瘤細胞對放射線的吸收，有利于提高抗癌效果，Püenner F等[25]在金屬鈷催化條件下以取代芳香丙酸鹽為原料，利用狄爾斯-阿爾德反應（Diels-Alder）合成了一系列發(fā)光的蒽醌衍生物，為從中發(fā)掘抗腫瘤藥物提供了試驗基礎。

由于蒽醌具有大共軛結構，有研究者合成具有特殊光物理、光化學性質的蒽醌類似物，從中發(fā)現(xiàn)具有較好生物活性的蒽醌類似物進行開發(fā)，這也是發(fā)現(xiàn)新藥的一個重要途徑[27]。也有研究通過生物活性和構效關系分析，采用分子拼接原理，合成蒽醌類似物或金屬配合物，從中找到全新結構藥物先導化合物[28-29]。

5 結語

蒽醌是一類重要的天然產(chǎn)物，在多種植物中有分布，也是一類重要的微生物代謝產(chǎn)物，具有抗菌、抗腫瘤等重要的生物活性，具有重要的研發(fā)價值。對其結構進行優(yōu)化，篩選出具有良好生物活性的蒽醌類似物是近年來的研究熱點。蒽醌的結構改造及修飾，目前主要是在母核中的單個端環(huán)修飾，而同時對兩個端環(huán)進行修飾是一種新穎的研究思路。將其他具有抗腫瘤、抗病毒等活性的結構引入以發(fā)揮結構的雙效特點、提高生物活性是將來的研究趨勢。蒽醌類化合物是一類潛在的抗腫瘤分子，經(jīng)過結構優(yōu)化，有望篩選出高效的抗腫瘤藥物，具有良好市場前景和開發(fā)價值。

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