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    HPSEC法測(cè)定注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中高分子聚合物的含量Δ

    2015-03-09 11:51:22李三紅王永慶戴云志南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院南京10008南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院南京10008南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司南京10009
    中國(guó)藥房 2015年27期

    董 靜,李三紅,王永慶,戴云志(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院,南京 10008;.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南京 10008;.南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司,南京 10009)

    注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)是一種新型抗菌藥物復(fù)方制劑。原衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(基礎(chǔ)網(wǎng))的調(diào)查結(jié)果顯示[1-3],頭孢噻肟的耐藥率逐年增高,并且革蘭陰性菌耐藥問(wèn)題在第三代頭孢菌素類(lèi)藥物中以頭孢噻肟最為嚴(yán)重。頭孢噻肟的主要耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶對(duì)其水解滅活,而他唑巴坦對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用,二者聯(lián)用可抑制細(xì)菌耐藥性、發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。該復(fù)方制劑臨床上主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染的治療。

    與其他半合成的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物一樣,注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中也會(huì)形成頭孢噻肟高分子聚合物,在臨床使用中可能會(huì)引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[4-5],因此控制其含量非常必要。2010年版《中國(guó)藥典》收載了頭孢噻肟鈉中高分子聚合物檢查項(xiàng),采用的是以葡聚糖凝膠G-10為填充劑的凝膠色譜柱[6]。但近年來(lái),隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展,高效分子排阻色譜(HPSEC)法逐漸成熟。該法測(cè)定抗菌藥物中高分子雜質(zhì)時(shí)更為準(zhǔn)確、靈敏,且操作簡(jiǎn)便,因此其應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。本試驗(yàn)建立了使用TSK-GEL G2000SWXL 凝膠色譜柱的HPSEC 法,用于測(cè)定注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中高分子聚合物的含量,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 材料

    LC-20A 型高效液相色譜(HPLC 儀),包含真空在線脫氣機(jī)、四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱、SPD-20A 檢測(cè)器和LCsolution 化學(xué)工作站(日本島津公司);MS205DU 型電子天平(瑞士Mettler-Toledo公司)。

    注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)(南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司,規(guī)格:1.17 g,批號(hào):20120401、20120402、20120403);頭孢噻肟、他唑巴坦對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):130483-200303、130511-200402,純度:90.6%、99.1%);磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸等均為分析純,水為純凈水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:TSK-GEL G2000SWXL 凝膠色譜柱(30 cm×7.8 mm,5 μm);流動(dòng)相:0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液[0.01 mol/L磷酸氫二鈉-0.01 mol/L磷酸二氫鈉(61∶39,V/V),用0.1 mol/L磷酸調(diào)節(jié)pH 至7.0];流速:1.0 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;進(jìn)樣量:10 μl;柱溫:25 ℃。

    2.2 溶液的制備

    頭孢噻肟對(duì)照品溶液:取頭孢噻肟對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,加水溶解并定量稀釋制成每1 ml 中約含頭孢噻肟170 μg的溶液,即得。

    他唑巴坦對(duì)照品溶液:取他唑巴坦對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,加水溶解并定量稀釋制成每1 ml中約含他唑巴坦10 μg的溶液,即得。

    供試品溶液:取注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)適量,精密稱(chēng)定,加水溶解并定量稀釋成每1 ml中約含頭孢噻肟1.0 mg的溶液,即得。

    空白溶劑:流動(dòng)相。

    2.3 專(zhuān)屬性考察

    分別取空白溶劑、他唑巴坦對(duì)照品溶液、頭孢噻肟對(duì)照品溶液和供試品溶液各適量,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜,詳見(jiàn)圖1。由圖1可知,主峰相鄰高分子聚合物峰保留時(shí)間為9.600 min,其與主峰分離度為3.472;他唑巴坦、空白溶劑及其他雜質(zhì)均不干擾本品中高分子聚合物的測(cè)定。

    圖1 高效分子排阻色譜圖A.空白溶劑;B.他唑巴坦對(duì)照品;C.頭孢噻肟對(duì)照品;D.供試品溶液;1.聚合物-1;2.聚合物-2;3.聚合物-3;4.頭孢噻肟;5.他唑巴坦Fig 1 HPSEC chromatogramsA.blank solvent;B.reference substance of tazobactam;C.reference substance of cefotaxime;D.solution of test sample;1.polymer-1;2.polymer-2;3.polymer-3;4.cefotaxime;5.tazobactam

    2.4 線性關(guān)系考察

    取頭孢噻肟對(duì)照品約11 mg,精密稱(chēng)定,置于100 ml 量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取1 ml,置于50 ml 量瓶中,加流動(dòng)相定容,搖勻。分別精密量取上述溶液1、10、20、40、50、60、80、100 μl注入HPLC儀進(jìn)樣,記錄色譜。以進(jìn)樣量(x,ng)為橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得頭孢噻肟回歸方程y=2 075x-477.2(r=0.999 9)。結(jié)果表明,頭孢噻肟進(jìn)樣量在2.3~226.4 ng范圍內(nèi)與其峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.5 檢測(cè)限、定量限考察

    取“2.2”項(xiàng)下頭孢噻肟對(duì)照品溶液適量,加流動(dòng)相逐級(jí)稀釋后,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,以信噪比為10 計(jì)算頭孢噻肟的定量限為0.45 ng,以信噪比為3計(jì)算頭孢噻肟的檢測(cè)限為0.14 ng。

    2.6 精密度試驗(yàn)

    取“2.2”項(xiàng)下頭孢噻肟對(duì)照品溶液適量,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件重復(fù)進(jìn)樣5 次,記錄峰面積。結(jié)果,頭孢噻肟峰面積的RSD為0.14%(n=5),表明儀器精密度良好。

    2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)(批號(hào):20120401)適量(約相當(dāng)于頭孢噻肟10 mg),精密稱(chēng)定,置于10 ml 量瓶中,加流動(dòng)相溶解并定容,搖勻,分別于25 ℃下放置0、1、2、3、4、5、6 h 時(shí)按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄峰面積。結(jié)果,高分子聚合物峰面積隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加,頭孢噻肟峰面積的RSD為12.17%(n=7),表明供試品溶液不穩(wěn)定,不宜長(zhǎng)時(shí)間放置,應(yīng)臨用新配。

    2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

    取注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)(批號(hào):20120401)適量(約相當(dāng)于頭孢噻肟10 mg),共6份,精密稱(chēng)定,分別置于10 ml量瓶中,加流動(dòng)相溶解并定容,搖勻,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定高分子聚合物的含量。結(jié)果,高分子聚合物平均含量為1.05%,RSD為0.79%(n=6),表明本方法重復(fù)性較好。

    2.9 耐用性考察

    本試驗(yàn)分別考察了采用不同柱溫、流速、波長(zhǎng)、pH、流動(dòng)相鹽濃度對(duì)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)(批號(hào):20120401)中高分子聚合物含量測(cè)定的影響,結(jié)果見(jiàn)表1(注:分離度1指聚合物-1峰與聚合物-2峰之間的分離度;分離度2指聚合物-2峰與聚合物-3峰之間的分離度;分離度3指聚合物-3峰與相鄰主峰之間的分離度)。由表1可知,上述因素在一定范圍內(nèi)變化對(duì)高分子聚合物峰之間以及高分子聚合物峰與主峰之間的分離度影響不大,均符合2010年版《中國(guó)藥典》(二部)附錄ⅤD HPLC法的要求,說(shuō)明本方法的耐用性良好。

    表1 耐用性試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of durability test

    2.10 樣品中聚合物的含量測(cè)定

    取3 批樣品各適量,分別按“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算高分子聚合物含量,并且同采用2010年版《中國(guó)藥典》收載的G-10法測(cè)定的高分子聚合物的含量進(jìn)行比較,結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 樣品中聚合物的含量測(cè)定結(jié)果(n=3,%)Tab 2 Results of contents determination of polymer in samples(n=3,%)

    3 討論

    3.1 HPSEC法與G-10法的比較

    抗菌藥物中的高分子聚合物系指其中分子量大于藥物本身的雜質(zhì)的總稱(chēng),其分子量一般在1 000~5 000 Da,個(gè)別可達(dá)10 000 Da左右。由于高分子聚合物具有高度不均一性和不確定性,無(wú)法制備出具有固定含量的對(duì)照品,現(xiàn)行版《美國(guó)藥典》未收載相關(guān)測(cè)定方法。2010年版《中國(guó)藥典》收載的以自身對(duì)照外標(biāo)法定量測(cè)定β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物中高分子聚合物的方法,通過(guò)兩種流動(dòng)相的轉(zhuǎn)換,以藥品自身對(duì)照品取代高分子聚合物對(duì)照品對(duì)其中的高分子聚合物進(jìn)行檢測(cè),為相關(guān)研究指出了一個(gè)新的方向。

    本試驗(yàn)曾根據(jù)2010 年版《中國(guó)藥典》頭孢噻肟鈉項(xiàng)下規(guī)定,采用以葡聚糖凝膠G-10 為填充劑的凝膠色譜柱對(duì)注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中的高分子聚合物的含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明,該色譜柱的柱效低(柱效僅1 000 左右),進(jìn)樣濃度高(20 mg/ml),峰形拖尾,分析時(shí)間長(zhǎng)(一個(gè)樣品需要2 h 左右),分離效果差(所有高分子聚合物為一個(gè)峰,且該峰與主峰未能達(dá)到基線分離),導(dǎo)致高分子聚合物的檢出量非常低。而采用以TSK-GEL G2000SWXL為填充劑的凝膠色譜柱進(jìn)行測(cè)定,柱效高(上萬(wàn)),分析時(shí)間短(一個(gè)樣品僅需要20 min),分離效果好(高分子聚合物峰與主峰能達(dá)到基線分離)。故高分子聚合物的檢出量更高,更適合于測(cè)定注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中聚合物的含量。

    3.2 流動(dòng)相的選擇

    在酸性和堿性條件下頭孢噻肟均可發(fā)生聚合反應(yīng)[7],因此測(cè)定時(shí)應(yīng)選擇pH 為中性的流動(dòng)相系統(tǒng)。本試驗(yàn)參照2010 年版《中國(guó)藥典》中頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物高分子聚合物測(cè)定方法,選用0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)為流動(dòng)相,發(fā)現(xiàn)高分子聚合物與樣品能達(dá)到基線分離。同時(shí),本試驗(yàn)還進(jìn)行了流動(dòng)相的耐用性試驗(yàn),微調(diào)磷酸鹽緩沖鹽的濃度,分別用0.009 mol/L 磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)和0.011 mol/L 磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)微調(diào)流動(dòng)相鹽濃度對(duì)分離度和柱效均無(wú)明顯影響,說(shuō)明以0.01 mol/L 磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)為流動(dòng)相的耐用性良好。因此,最終選擇0.01 mol/L 磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)為流動(dòng)相。

    3.3 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇

    注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中高分子聚合物主要是由頭孢噻肟聚合而成,由于難以獲得高分子聚合物對(duì)照品,而高分子聚合物是由單體聚合而成,所以本試驗(yàn)參考2010年版《中國(guó)藥典》頭孢噻肟鈉中高分子聚合物檢查項(xiàng)下的檢測(cè)波長(zhǎng),選擇254 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。在此波長(zhǎng)下,他唑巴坦及其他雜質(zhì)均不干擾該復(fù)方制劑中高分子聚合物的測(cè)定。

    3.4 對(duì)照品的選擇和準(zhǔn)確度的考察

    由于頭孢噻肟高分子聚合物是由頭孢噻肟單體分子通過(guò)分子間的氫鍵、靜電相互作用、疏水相互作用而形成的,未破壞其分子結(jié)構(gòu),也未改變其化學(xué)性質(zhì),頭孢噻肟高分子聚合物和頭孢噻肟單體分子具有相似的色譜行為,因此可以用頭孢噻肟作為對(duì)照品,來(lái)測(cè)定頭孢噻肟高分子聚合物的含量。

    由于無(wú)法獲得頭孢噻肟高分子聚合物的對(duì)照品,因此無(wú)法進(jìn)行加樣回收率試驗(yàn),并且本制劑中不含任何輔料,也無(wú)需進(jìn)行回收率試驗(yàn)。本研究重復(fù)性試驗(yàn)中連續(xù)測(cè)定了6 份供試品中高分子聚合物的含量,其RSD為0.79%,說(shuō)明本方法的重復(fù)性較好;另外,通過(guò)考察不同柱溫、流速、波長(zhǎng)、pH、流動(dòng)相鹽濃度對(duì)供試品中高分子聚合物含量測(cè)定的影響,結(jié)果表明上述因素在一定范圍內(nèi)變化對(duì)高分子聚合物峰之間以及高分子聚合物峰與主峰之間的分離度影響不大,說(shuō)明本方法耐用性較好。由此說(shuō)明本方法測(cè)定注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中高分子聚合物的含量的準(zhǔn)確度較好。

    綜上所述,本方法操作簡(jiǎn)單、專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高,可用于注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6∶1)中高分子聚合物的含量測(cè)定。

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