阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期療效的系統(tǒng)評價

宋 林，劉 耀，王 凌，蔣學華，谷 容，賈運濤#（.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥劑科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，重慶 40004；.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院藥劑科，重慶 40008；.四川大學華西藥學院臨床藥學研究中心，成都 6004）

抑郁癥（Depression）是一種常見的心境障礙，在我國發(fā)病率約為3%～5%，目前患者己超過2 600 萬[1]。抑郁癥急性期的療程一般為6～8周，治療以控制癥狀為主，同時盡量達到臨床痊愈標準?！兑钟粽系K防治指南》[2]中指出，抑郁癥急性期推薦使用新型抗抑郁藥，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，但患者在使用過程中可能會引起性功能障礙和睡眠障礙等，且普遍存在撤藥反應[3]。此外，在臨床治療中，只有約30%～40%的患者癥狀能夠緩解，大多數(shù)患者由于療效不明顯或不能耐受而停止治療[4]。阿戈美拉汀作用機制[5]與目前臨床上常用的其他抗抑郁藥不同，且研究顯示該藥不存在撤藥反應[6-7]。目前，雖有多項研究評價了阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期的療效，但研究樣本量較小、質量不高、所得結論參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期的療效，以為其臨床應用以及我國抑郁癥急性期的治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入標準：年齡＞18 歲，性別不限，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《治療抑郁癥藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》（2013年），本研究中抑郁癥診斷標準符合國際公認的抑郁癥診斷及分類系統(tǒng)，包括DSM-Ⅰ、DSM-Ⅰ-TR、CCMD-3、DSM-Ⅰ、DSM-Ⅰ-R 標準。排除標準：①精神分裂癥、妄想癥等其他精神障礙；②患有其他嚴重疾病；③入組前3 個月內接受過系統(tǒng)性心理治療（包括認知行為治療、動力性心理治療等）；④有自殺傾向；⑤慢性抑郁癥患者（即2年內至少有一次抑郁發(fā)作）。

1.1.3 干預措施 阿戈美拉汀組患者給予阿戈美拉汀，給藥劑量為25～50 mg，口服，qd；安慰劑組患者給予安慰劑治療。排除阿戈美拉汀合并用藥的試驗。

1.1.4 結局指標 ①有效率（Response rate）：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）或其他任何抑郁量表分值減少至少50%的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值；②緩解率（Remission rate）：治療后，HAMD＜7 分的例數(shù)，HAMD＜8 分的例數(shù)，或者MADRS＜12 分的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值；③試驗終止時抑郁量表評分值，同時有多種抑郁量表評分結果時優(yōu)先選擇HAMD。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗等非臨床研究；②病例對照研究或隊列研究等觀察性研究；③綜述；④個案報道；⑤病例系列報道；⑥非隨機的干預性對照試驗。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床試驗注冊平臺（http：//apps.who.int/trialsearch/）、美國臨床試驗注冊平臺（http：//clinicaltrials.gov/），檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年2月。英文檢索詞包括：“Random”“Blind”“Placebo”“Control”“Clinical study”“Crossover trial”“Randomized controlled trial”“Depression”“Depressive disorder”“Mood disorder”“Dysthymic disorder”“Affective disorder”“S20098”“Agomelatine”“AGO 178”“Valdoxan”“Thymanax”等；中文檢索詞包括：“抑郁”“憂郁癥”“阿戈美拉汀”“維度新”等。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和方法學質量評價，若有分歧則通過討論、請教專家或參考第三位研究者的建議決定是否納入。如有必要，聯(lián)系作者取得更多的研究信息后再進行判斷。方法學質量評價的內容和方法參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0，評價內容包括：1）隨機序列的產生方法；2）分配隱藏；3）盲法；4）結果數(shù)據(jù)完整性；5）選擇性報道研究結果；6）其他可能存在的偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進行分析，各研究間采用χ2檢驗判斷有無統(tǒng)計學異質性。當P＜0.05，I2≤50%時表示統(tǒng)計學異質性可以接受，則采用固定效應模型進行分析；當P＜0.05，50%＜I2＜75%時表示存在實質性的異質性，此時應盡可能找出異質性的來源進行亞組分析，如果無法找到異質性來源時，則采用隨機效應模型進行分析；當P＜0.05，I2≥75%時不進行合并分析。二分類變量事件發(fā)生率≥20%時采用風險比（RR）進行合并分析，發(fā)生率＜20%時采用比值比（OR）進行合并分析；連續(xù)性變量各研究效應量的測量方法一致時采用均數(shù)差（MD）進行合并分析，不一致時采用標準均數(shù)差（SMD）進行合并分析。

1.5 證據(jù)質量評價

本研究采用GRAD Epro 3.6軟件進行證據(jù)質量評價，評價標準參考GRADE handbook 3.2 版，評價內容包括研究的局限性、結果不一致、間接證據(jù)、精確度不夠和發(fā)表偏倚。評價結果分為高質量、中等質量、低質量和極低質量，高質量的研究證據(jù)代表新的研究對目前的研究結果產生影響的可能性極低；中等質量的研究證據(jù)代表新的研究可能會對目前的研究結果產生重要影響；低質量的研究證據(jù)代表新的研究極有可能會對目前的研究結果產生重要影響并且改變目前的結果；極低質量的研究證據(jù)代表目前的研究結果極不可靠。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，初檢出有關文獻542 篇，其中Cochrane圖書館131篇，Medline 70篇，EMBase 261篇，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫6篇，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫15篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫7篇，萬方數(shù)據(jù)庫1篇，WHO以及美國臨床試驗注冊平臺共51 篇。首先，通過閱讀文獻題目排除不是臨床研究的文獻，然后通過閱讀摘要和全文進一步排除不符合納入標準的文獻，最終納入7 項RCT[8-14]，共計2 378 例患者。納入研究基本信息詳見表1。所有研究采用的抑郁量表均為HAMD，所有研究均遵循意向治療（Intention-to-treat，ITT）原則對全分析集（Full analysis set，F(xiàn)AS）進行數(shù)據(jù)分析。

2.2 方法學質量評價結果

有6項研究沒有具體說明隨機序列產生的方法[8-12，14]，有4項研究采用了中心隨機的方法來進行隱蔽分組[9-10，13-14]，5項研究對受試者和研究人員均采用了雙盲[9-10，12-14]。在數(shù)據(jù)結果的完整性和選擇性報道結果方面，多數(shù)研究均不清楚是否存在相關的偏倚。方法學質量評價結果詳見表2。此外，由于有較多的研究均有醫(yī)藥企業(yè)資助，或者研究人員即為某些醫(yī)藥企業(yè)的職員，可能存在較高的其他偏倚風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 7 項研究均比較了兩組患者的有效率[8-14]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.16，I2＝36%），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta 分析結果顯示，阿戈美拉汀組患者有效率顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.43，95%CI（1.29，1.59），P＜0.001]。

2.3.2 緩解率 5 項研究比較了兩組患者的緩解率[8-9，11-13]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.86，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，阿戈美拉汀組患者緩解率顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.27，95%CI（1.03，1.57），P＝0.02]。

2.3.3 抑郁量表終點評分值 6 項研究比較了兩組患者的抑郁量表終點評分值[8-11，13-14]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.16，I2＝37%），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，阿戈美拉汀組患者治療后抑郁量表終點評分值顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－2.92，95%CI（－3.65，－2.20），P＜0.001]。

2.4 敏感性分析

敏感性分析結果詳見表3。由表3 可知，本研究對于有效率和抑郁量表終點值的Meta 分析結果較可靠，而對于緩解率的Meta分析結果應謹慎對待。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 納入研究方法學質量評價結果Tab 2 Methodological quality of included studies

圖1 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

圖2 兩組患者緩解率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups

2.5 證據(jù)質量評價

采用GRAD Epro 3.6進行了證據(jù)質量的評價，結果詳見表4。從證據(jù)質量評價的結果看，由于3 項研究分配隱藏方法不清楚，失訪人數(shù)超過20%，且大部分研究是有醫(yī)藥企業(yè)贊助[8，11-12]，導致所有指標的Meta分析結果質量均為低質量。說明更多的研究結果或者未發(fā)表的研究結果可能會對現(xiàn)有的研究結果產生重大的影響，甚至改變現(xiàn)有的研究結果。

圖3 兩組患者抑郁量表終點評分值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the endpoint score of depression scales in 2 groups

2.6 安全性

7 項研究報道了不良反應發(fā)生情況[8-14]。經分析，阿戈美拉汀組患者不良反應發(fā)生率與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.31）。

3 討論

阿戈美拉汀作為褪黑素受體激動藥和5-羥色胺受體的拮抗藥，可對受到破壞的生物周期節(jié)律和睡眠覺醒周期進行調節(jié)，從而起到抗抑郁與抗焦慮的作用。該藥不直接影響中樞神經元對5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，也不與腎上腺素能、膽堿能以及多巴胺受體結合[15]，因此與現(xiàn)有的抗抑郁藥相比可能具有更好的安全性；此外，該藥還有增加海馬體神經再生的作用，可通過影響谷氨酸的釋放和糖皮質激素受體基因的表達等發(fā)揮神經保護作用[16]，且無患者撤藥反應癥狀，這些優(yōu)勢使得阿戈美拉汀的臨床應用得到了廣泛的關注。由于目前阿戈美拉汀在國內還沒有得到廣泛應用，尚缺乏高質量的研究證據(jù)與進一步的安全性評價，本研究可為其在國內臨床應用提供更多參考。

本系統(tǒng)評價共納入7項研究，合計2 378例患者。Meta分析結果顯示，治療后，阿戈美拉汀組患者有效率、緩解率以及抑郁量表終點評分值均顯著優(yōu)于安慰劑組。本研究的局限性包括：（1）RCT數(shù)量有限；（2）已有的RCT均存在不同程度的偏倚風險；（3）大部分的研究有醫(yī)藥企業(yè)資助。雖然本研究證明了阿戈美拉汀和安慰劑比較的“絕對”有效性，但是證據(jù)質量評價顯示，目前的研究證據(jù)質量均偏低，提示新的研究結果或者未發(fā)表的研究結果可能會對現(xiàn)有的研究結果產生重大的影響，甚至改變現(xiàn)有的研究結果。

表3 敏感性分析結果Tab 3 Results of sensitivity analysis

表4 證據(jù)質量評價結果Tab 4 Results of the quality evaluation of evidence

綜上所述，阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期的療效顯著。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

[1]和昱辰，張波.抑郁癥臨床研究進展[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2013，34（7）：832.

[2]江開達.抑郁障礙防治指南[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社，2007：1-150.

[3]Clayton AH，Montejo AL.Major depressive disorder，antidepressants，and sexual dysfunction[J].J Clin Psychiatry，2006，67（suppl 6）：33.

[4]Howland RH.Critical appraisal and update on the clinical utility of agomelatine，a melatonergic agonist，for the treatment of major depressive disease in adults[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2009，5（16）：563.

[5]Landolt HP，Wehrle R.Antagonism of serotonergic 5-HT2A/2C receptors：mutual improvement of sleep，cognition and mood?[J].Eur J Neurosci，2009，29（9）：1 795.

[6]Montgomery SA，Kennedy SH，Burrows GD，et al.Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine：a randomized，double-blind，placebo-controlled discontinuation study[J].Int Clin Psychopharmacol，2004，19（5）：271.

[7]Goodwin G，Emsley R，Rembry S，et al.Agomelatine prevents relapse in patients with depression without evidence of a discontinuation syndrome：a 24-week randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2009，70（8）：1 128.

[8]L?o H，Hale A，D’haenen H.Determination of the dose of agomelatine，a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C antagonist，in the treatment of depression：a placebo-controlled dose range study[J].Int Clin Psychopharmacol，2002，17（5）：239.

[9]Kennedy SH，Emsley R.Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of depression[J].Eur J Clin Pharmacol，2006，16（2）：93.

[10]Olié JP，Kasper S.Efficacy of agomelatine，a MT1/MT2receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties，in depression[J].Int J Neuropsychopharmacol，2007，10（5）：661.

[11]Stahl SM，F(xiàn)ava M，Trivedi MH，et al.Agomelatine in the treatment of depression：an 8-week，multicenter，randomized，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71（5）：616.

[12]Zajecka J，Schatzberg A，Stahl S，et al.Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of depression：a multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychopharmacol，2010，30（2）：135.

[13]Heun R，Ahokas A，Boyer P，et al.The efficacy of agomelatine in elderly patients with recurrent depression：a placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2013，74（6）：587.

[14]Kennedy SH，Avedisova A，Gimenez-Montesinos N，et al.A placebo-controlled study of three agomelatine dose regimens（10 mg，25 mg，25-50 mg）in patients with depression[J].Eur Neuropsychopharmacol，2014，24（4）：553.

[15]Millan MJ，Gobert A，Lejeune F，et al.The novel melatonin agonist agomelatine（S20098）is an antagonist at 5-hydroxytryptamine 5-HT2C receptors，blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways[J].J Pharmacol Exp Ther，2003，306（3）：954.

[16]Banasr M，Soumier A，Hery M，et al.Agomelatine，a new antidepressant，induces regional changes in hippocampal neurogenesis[J].Biol Psychiatry，2006，59（11）：1 087.