尤月娟,高云華(1.山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院藥劑科,濟(jì)南 250002;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所,北京 100850)
枯草桿菌二聯(lián)活菌含有枯草芽孢桿菌和屎腸球菌,可調(diào)節(jié)人體腸道環(huán)境,促進(jìn)腸道正常菌群的生長(zhǎng)繁殖,抑制腸道致病菌的生長(zhǎng),從而有效地保護(hù)腸道??股叵嚓P(guān)性腹瀉(Antibiotic associated diarrhea,AAD)是指患者因感染性疾病,在接受抗菌藥物治療過(guò)程中或治愈后,繼發(fā)于原發(fā)病而發(fā)生的非感染性腹瀉。臨床對(duì)AAD 的治療多采用綜合療法,除給予營(yíng)養(yǎng)支持治療外,去除誘因、調(diào)整腸道內(nèi)菌群平衡是治療的關(guān)鍵步驟。目前國(guó)內(nèi)研究枯草桿菌二聯(lián)活菌的臨床報(bào)道較多,但鮮見(jiàn)針對(duì)此類研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文章。為此,本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法,對(duì)枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以為臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的RCT;無(wú)論是否采用盲法。語(yǔ)種限定為中文和英文。
1.1.2 研究對(duì)象 均符合2001 年原衛(wèi)生部辦公廳頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[1]中AAD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡<12歲,不受性別、種族、教育程度的限制。
1.1.3 干預(yù)措施 預(yù)防:①試驗(yàn)組患者采用基礎(chǔ)預(yù)防+枯草桿菌二聯(lián)活菌,對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)預(yù)防;②試驗(yàn)組患者采用枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防,對(duì)照組患者采用其他陽(yáng)性藥物預(yù)防。治療:①試驗(yàn)組患者采用基礎(chǔ)治療+枯草桿菌二聯(lián)活菌,對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)治療;②試驗(yàn)組患者采用枯草桿菌二聯(lián)活菌治療,對(duì)照組患者采用其他陽(yáng)性藥物治療。忽略不同基礎(chǔ)預(yù)防措施、不同基礎(chǔ)治療措施、不同陽(yáng)性藥物的差異。兩組患者治療劑量、療程不限。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 腹瀉發(fā)生率、平均住院時(shí)間、臨床總有效率。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①基礎(chǔ)治療聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌且未設(shè)基礎(chǔ)治療為對(duì)照組的研究;②枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合陽(yáng)性藥物治療且未設(shè)陽(yáng)性藥物治療為對(duì)照組的研究。
計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限均為1979年1月-2014年6月。以“枯草桿菌二聯(lián)活菌”“抗生素相關(guān)腹瀉”為主題詞、自由詞,制定檢索式檢索文獻(xiàn),并收集廠家未發(fā)表的臨床研究資料。
1.3.1 資料提取 制定文獻(xiàn)評(píng)價(jià)登記表,查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文,由兩位研究人員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià),逐篇閱讀初選研究,填寫單個(gè)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)登記表。提取的研究信息包括原文題目、研究對(duì)象、作者、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析、不良反應(yīng)情況報(bào)道、結(jié)論推導(dǎo)及評(píng)價(jià)人等。
1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究人員獨(dú)立按照RCT的4 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià):①隨機(jī)方法;②分配隱藏;③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法;④有無(wú)失訪或退出情況。如果上述4 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足,則該研究存在偏倚的可能性最小,質(zhì)量為A 級(jí);如果①滿足、其他3條滿足其中1 條,則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中度,質(zhì)量為B級(jí);如果①滿足、其他3條均不滿足,則該研究存在偏倚的可能性為高度,質(zhì)量為C 級(jí)[2]。
采用Rev Man 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(CI)。采用q檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%),則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[3]。
對(duì)上述數(shù)據(jù)庫(kù),按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索,共檢出85篇有關(guān)枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD 的臨床研究,均為RCT,對(duì)上述研究進(jìn)行篩選,最終納入21 篇(項(xiàng))RCT,合計(jì)3 881 例患者[4-24]。根據(jù)21項(xiàng)研究枯草桿菌二聯(lián)活菌的用途不同,將其分為預(yù)防和治療AAD兩類:枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防AAD的研究共11 項(xiàng)[4-14],采用腹瀉發(fā)生率和平均住院時(shí)間為結(jié)局指標(biāo);枯草桿菌二聯(lián)活菌治療AAD 的研究共10 項(xiàng)[15-24],采用臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)。
按照上述質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),納入的21 項(xiàng)RCT 均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道,所有研究均未報(bào)道隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和退出或失訪[4-24]。文獻(xiàn)質(zhì)量均為C級(jí)。
2.3.1 腹瀉發(fā)生率 11 項(xiàng)研究(共計(jì)3 099 例患者)報(bào)道了腹瀉發(fā)生率[4-14],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.69,I2=0),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析,詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.27,95%CI(0.22,0.32),P<0.001]。
圖1 兩組患者腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of diarrhea incidence in 2 groups
2.3.2 平均住院時(shí)間 3項(xiàng)研究(共計(jì)1 246例患者)報(bào)道了平均住院時(shí)間[4,12-13],各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001,I2=97%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析,詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者平均住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-53.19,95%CI(-79.63,-26.75),P<0.001]。
圖2 兩組患者平均住院時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of average hospitalization time in 2 groups
2.3.3 臨床有效率 10 項(xiàng)研究(共計(jì)781 例患者)報(bào)道了臨床總有效率[15-24],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96,I2=0),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析,詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.76,95%CI(4.16,10.98),P<0.001]。
所有研究均報(bào)道未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生,提示枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD安全性較好。
選取枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防AAD研究的腹瀉發(fā)生率為指標(biāo),以各效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)SE[log(OR)]為縱坐標(biāo)、OR為橫坐標(biāo),繪制倒漏斗圖,詳見(jiàn)圖4。結(jié)果,倒漏斗圖底端小樣本研究呈現(xiàn)一定的不對(duì)稱性,但整體上所有研究圍繞中心線基本呈對(duì)稱排列,提示本研究發(fā)表偏倚不大。
圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total clinical effective rate in 2 groups
圖4 腹瀉發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Invert funnel plot of diarrhea incidence
本研究主要采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,根據(jù)治療目的不同,分為預(yù)防和治療AAD 兩類研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示,枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防試驗(yàn)組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,平均住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;枯草桿菌二聯(lián)活菌治療試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD療效均較好。另外,由于所有研究均報(bào)道未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生,提示枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD的安全性較好。
本研究主要涉及嬰幼兒AAD,未涉及其他腹瀉,且篩選過(guò)程中,并未重點(diǎn)考慮患者年齡、疾病類型、療程、劑量等因素帶來(lái)的異質(zhì)性,故可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。然而,對(duì)于異質(zhì)性較大的分析結(jié)果,筆者也采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行修正,以盡可能減少異質(zhì)性對(duì)結(jié)果的影響。
綜上所述,枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD 的療效較好。受納入研究質(zhì)量和樣本量限制,該結(jié)論有待設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。
[1]衛(wèi)生部辦公廳.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn):試行[S].2001.
[2]楊克虎.循證醫(yī)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:122-137.
[3]Cochrane Collaboration.RevMan5.1User Guide[EB/OL].[2014-06-18].http://tech.cochrane.org/revman/documentation/rm5userguide.pdf.
[4]陳芳,潘小莉.媽咪愛(ài)預(yù)防嬰幼兒肺炎繼發(fā)性腹瀉病的有效性觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(10):254.
[5]郭艷輝,郭榮輝,王秋華,等.預(yù)防性應(yīng)用微生態(tài)制劑對(duì)嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(34):478.
[6]黃雪華.媽咪愛(ài)預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察[J].右江醫(yī)學(xué),2009,37(2):161.
[7]江超雄,陳芝琴,王慧,等.微生態(tài)制劑預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(20):2 370.
[8]劉靜.媽咪愛(ài)預(yù)防小兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2007,9(3):128.
[9]戎書敏,高玉卿.微生態(tài)制劑防治嬰幼兒肺炎并發(fā)腹瀉40例[J].中國(guó)藥業(yè),2009,18(13):63.
[10]孫佃軍.媽咪愛(ài)預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床研究[C]//中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)兒科呼吸學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編.北京:中華醫(yī)學(xué)會(huì),2012:2.
[11]王麗菊.預(yù)防性應(yīng)用媽咪愛(ài)對(duì)小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的效果分析[J].航空航天醫(yī)藥,2010,21(5):829.
[12]王珣,蔡艷,米本勇.嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析[J].中外醫(yī)療,2008(23):15.
[13]謝雅茹,崔燕,陳亞梅,等.媽咪愛(ài)對(duì)預(yù)防新生兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的干預(yù)作用[J].中國(guó)臨床研究,2013,26(5):472.
[14]趙彤,潘振,何文雯.媽咪愛(ài)預(yù)防嬰兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察[J].臨床合理用藥,2009,2(19):612.
[15]杜東玲.媽咪愛(ài)在嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉病中的應(yīng)用[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè),2013,15(8):153.
[16]高立品.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌多維顆粒治療嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥,2009,16(4):41.
[17]何成川.媽咪愛(ài)聯(lián)合思密達(dá)治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉24例[J].中國(guó)藥業(yè),2013,22(15):81.
[18]季堅(jiān)衛(wèi),龔麗梅.微生態(tài)制劑治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉療效觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2007,5(4):31.
[19]劉玉霞,王慶九.媽咪愛(ài)治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床報(bào)告[J].職業(yè)與健康,2005,21(5):779.
[20]龐銘興.媽咪愛(ài)在治療小兒肺炎繼發(fā)腹瀉中的療效觀察[J].臨床合理用藥,2013,6(1c):55.
[21]任紫蘭.媽咪愛(ài)治療小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué),2010,31(9):1 205.
[22]申馥英.枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)信息,2010,23(6):1 896.
[23]張超.媽咪愛(ài)在抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2013,16(2):212.
[24]褚詠梅.媽咪愛(ài)散劑預(yù)防抗生素所致小兒腹瀉的療效分析[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2009,3(12):105.