甲鈷胺對比α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的Meta分析Δ

唐 靜，劉 琛，閆素英（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率可高達90%[1]，臨床表現(xiàn)為手套、襪筒式感覺障礙，并伴疼痛、麻木、發(fā)涼、無力及肌萎縮等癥狀[2]。DPN 給患者帶來極大地肉體和精神上的痛苦，嚴重影響糖尿病患者的壽命和生活質(zhì)量。目前，該病主要的治療方法有免疫抑制治療、改善微循環(huán)治療、營養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)治療和中藥治療等。甲鈷胺是治療DPN經(jīng)典、傳統(tǒng)的藥物，此外還有多種藥物如前列腺素E1、西洛他唑、依帕司他等也可用于治療DPN，但這些藥物的療效不一。隨著臨床研究的深入，DPN 的氧化應(yīng)激原理逐步得到了認可，多項臨床試驗證實，作為強力抗氧化劑的α-硫辛酸治療DPN 的療效較好[3]；但是國內(nèi)外尚缺乏大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗（RCT）加以驗證，系統(tǒng)評價也很少。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了甲鈷胺對比α-硫辛酸治療DPN的療效，以為臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排出標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法；結(jié)局測量指標(biāo)相同，且均在療程結(jié)束時測量。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有四肢自發(fā)性疼痛及感覺障礙、發(fā)涼等周圍神經(jīng)病變。患者性別和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者治療期間均給予飲食控制、口服降糖藥物或使用胰島素等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，試驗組患者給予甲鈷胺；對照組患者給予α-硫辛酸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為總有效率。參考相關(guān)文獻制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：自覺癥狀，跟腱反射明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)增加≥5 m/s；有效：自覺癥狀改善，跟腱反射有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)增加＜5 m/s；無效：自覺癥狀無改善，跟腱反射無好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)無明顯變化[4]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象合并嚴重并發(fā)癥或其他疾?。虎谂懦渌膊∷碌闹車窠?jīng)病變；③重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻；④不能提供有效數(shù)據(jù)用于Meta分析的文獻；⑤文獻質(zhì)量較差或數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014 年4 月。中文檢索詞包括：“甲鈷胺”“甲基維生素B12”“鈷胺酰胺類”“彌可保”“托普優(yōu)”“怡維康”“怡神?！薄疤菩拧薄皭坳勘！薄皭偯襞d”“奇信”“曲力”“樂亢”“洛唐”“彌爾神”“泛敏補”“麥拓”“歐維”“彌諾”“加利?！薄皝唽毩S”“成強”“代芳”“愛柯?！薄安┛杀！薄昂瘫！薄安┑贤薄罢酌粜馈薄疤悄虿∩窠?jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞包括：“Cobamides”“Methylcobalamin”“Mecobalamin”“Methyl vitamin B12”“Cobamamide”“Cyanocobalamin”“Hydroxocobalamin”“Diabetic neuropathies”“Diabetic neuropathy”“Diabetic neuropath”“Neuropathy”“Neurologic disease”“Peripheral neuropathy”。所有檢索均采用主題詞檢索。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 文獻的檢索及資料提取由兩位研究者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按規(guī)范的評價方法獨立評價，完成后對資料進行交叉核對，根據(jù)提取的資料總結(jié)每項納入研究的特征。提取的信息包括：①第一作者和發(fā)表年份；②患者特征（年齡、性別）；③干預(yù)措施（試驗組與對照組的具體用藥方案、患者人數(shù)及療程）；④失訪人數(shù)；⑤結(jié)局指標(biāo)（總有效率）。

1.3.2 質(zhì)量評價 采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1 版推薦的偏倚風(fēng)險評價工具進行評價，對是否采用隨機方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否報道退出和失訪、是否選擇性報道結(jié)果進行質(zhì)量評價。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）表示，為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）。采用q檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗；若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進行檢索，其中Cochrane 圖書館檢出13篇，PubMed 檢出31 篇，EMBase 檢出109 篇，Medline 檢出24篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫檢出1 903 篇，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢出1 886 篇，萬方數(shù)據(jù)庫檢出1 904 篇。通過閱讀文獻題目及摘要，排除動物實驗244 篇，剔除重復(fù)文獻1 446 篇；進一步閱讀全文，排除對照藥不是α-硫辛酸、不能提供有效數(shù)據(jù)以及未采用隨機分組的研究，最終納入11 篇（項）RCT[5-15]，合計940例患者，其中試驗組465例，對照組475例。試驗組患者給予甲鈷胺0.5/1.0 mg，每日1次/每周3次，靜脈注射或0.5 mg每周3 次肌內(nèi)注射；對照組患者給予α-硫辛酸600 mg，每日1次，靜脈滴注。兩組患者年齡35～83歲，療程2～4周。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

共納入11 項RCT，各研究基線情況相似。11 項研究均提及了“隨機”，均未提及具體的分配隱藏方案，均未提及是否采用盲法，也均未提及是否選擇性報道結(jié)果，均報道退出和失訪[5-15]。文獻整體質(zhì)量不高。

2.3 Meta分析結(jié)果

11項研究（共940例患者）報道了總有效率[5-15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝24%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)進行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.17，95%CI（0.12，0.24），P＜0.001]。按照甲鈷胺不同劑量，進一步行亞組分析，結(jié)果詳見表1。由表1可知，不同劑量的甲鈷胺總有效率與α-硫辛酸比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

表1 甲鈷胺亞組分析結(jié)果Tab 1 Results of mecobalamin subgroup analysis

2.4 安全性

本次Meta 分析納入的RCT 中，僅有1 項研究報道了患者發(fā)生惡心的不良反應(yīng)[7]。納入人群為浙江省舟山市某醫(yī)院患者，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.38%，提示兩藥安全性相當(dāng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率為指標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)SE[log（OR）]為縱坐標(biāo)、OR為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖2。結(jié)果，各研究散點分布均勻，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

DPN 是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚未完全明確，目前公認與血管學(xué)說、代謝性學(xué)說、免疫學(xué)說、神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說、蛋白合成及軸突轉(zhuǎn)運學(xué)說、基因?qū)W說等六大學(xué)說有關(guān)[16]。臨床用于治療DPN 的藥物很多，且均具有一定療效。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，在高半胱氨酸合成蛋氨酸的過程中起輔酶作用，促進髓鞘的主要結(jié)構(gòu)磷脂酰膽堿合成，從而修復(fù)受損的神經(jīng)細胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的輔助因子，可增加Na+-K+-ATP 酶活性，恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗的主要通道，同時保護血管內(nèi)皮，提高神經(jīng)滋養(yǎng)血管的血流量，顯著改善神經(jīng)缺血、缺氧狀態(tài)[2]。糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機制學(xué)說[17]指出，線粒體呼吸鏈超氧化物產(chǎn)生過多是高糖介導(dǎo)組織損傷的主要原因，這為抗氧化劑治療DPN提供了理論依據(jù)。

本系統(tǒng)評價共納入11 項研究，合計940 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，α-硫辛酸對于改善DPN患者自覺癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的總有效率顯著高于甲鈷胺。安全性方面，甲鈷胺和α-硫辛酸在治療過程中均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，提示兩藥均具有較好的安全性。

本研究納入的文獻均為RCT，但文獻數(shù)量較少，且文獻質(zhì)量不高，對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和論證強度造成一定的影響。因此，需要更多具有良好試驗設(shè)計的多中心、大樣本、隨機、雙盲并長期隨訪的RCT，以及在此基礎(chǔ)上進行高質(zhì)量的Meta 分析，才能得到更為可靠、更有意義的結(jié)論，以為臨床治療提供參考。

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