羅格列酮對比二甲雙胍治療2 型糖尿病有效性和安全性的系統(tǒng)評價Δ

王 鵬，楊 蕊，崔學艷，李 妍，李宏建，蘇樂群（山東省千佛山醫(yī)院藥學部，濟南 250014）

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）統(tǒng)計，20 世紀90 年代全球糖尿病患者約為1 億，然而到2007 年，該數(shù)字已經(jīng)迅速增長到2.46 億，預計到2025 年，全球?qū)⒂?.8 億人受到糖尿病的困擾。人口老齡化和生活方式的改變使我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢。2型糖尿病是一種代謝性疾病，主要由胰島素抵抗及胰島素相對缺乏引起[1-2]；尤其在2型糖尿病發(fā)病初期，胰島素抵抗所致的血糖升高占有較大比重，因此胰島素增敏藥的應用對2型糖尿病的治療十分重要。目前，臨床上常用的增敏藥主要為噻唑烷二酮類（如羅格列酮、吡格列酮等）。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》，二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療中的一線推薦用藥[3]，其主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。有多項研究比較了羅格列酮對比二甲雙胍治療2型糖尿病的有效性和安全性，但研究結(jié)果參差不齊，且各研究樣本量較小，受個體影響存在一定程度的誤差。因此，本研究系統(tǒng)評價了羅格列酮對比二甲雙胍治療2 型糖尿病的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供更可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準，年齡21～51歲，性別不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者均由內(nèi)分泌科醫(yī)師進行飲食和運動指導，在飲食和運動不能使血糖控制達標時，試驗組患者加服羅格列酮，對照組患者加服二甲雙胍。

1.1.4 結(jié)局指標 有效性指標包括①糖化血紅蛋白（HbA1c）、②空腹血糖（FPG）；安全性指標主要包括③惡心/嘔吐、④腹瀉、⑤水腫。

1.1.5 排除標準 合并嚴重并發(fā)癥或其他疾??；重復檢出或發(fā)表的文獻；未公開發(fā)表、只有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、EMBase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2013 年6 月。英文檢索詞為：“Gliquidone”“Glibenclamide”“Diabetes”“Randomized controlled trial”“Controlled clinical trial”“Placebo”“Clinical trials as topic”“Randomly”“Trial”“Effect”“Adverse reaction”；中文檢索詞為：“羅格列酮”“二甲雙胍”“2 型糖尿病”“隨機對照試驗”“療效”“不良反應”。

1.3 資料提取

根據(jù)Cochrane 手冊制作資料提取表，按照表格提取資料。由兩位研究者分別獨立檢索、納入和評價。如果兩者存在分歧，通過討論解決，必要時交由第三方?jīng)Q定。資料提取內(nèi)容包括（1）患者特征：年齡、性別；（2）干預措施：試驗組與對照組的用藥方案、患者人數(shù)及療程；（3）失訪人數(shù)；（4）結(jié)局指標：HbA1c和FPG。

1.4 方法學質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.2 版的質(zhì)量評價標準進行評價，包括：（1）是否采用隨機方法；（2）是否分配隱藏；（3）結(jié)果評價者是否對組別分配采用盲法；（4）醫(yī)療服務提供者是否采用盲法；（5）受試者是否采用盲法；（6）是否報道退出和失訪；（7）是否選擇性報道結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.0 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應分析統(tǒng)計量，運用方差倒數(shù)權(quán)重法計算；計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應分析統(tǒng)計量，運用Mantel-Haenszel 法計算，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗對納入的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，提示存在異質(zhì)性，首先分析差異原因，如果差異原因可忽略則采用隨機效應模型進行分析，如果不可忽略則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

英文數(shù)據(jù)庫共檢索出537 篇文獻，中文數(shù)據(jù)庫共檢索出216 篇文獻。通過閱讀文獻題目、摘要，排除因研究目的與本系統(tǒng)評價不符、綜述、基礎研究、相同文獻619 篇，初篩出134篇；閱讀全文排除重復發(fā)表及不符合納入標準的文獻129 篇，最終納入5篇（項）英文RCT[4-8]，共636例患者。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2.2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入的5項RCT基線情況相似，均進行了隨機分組且都描述了隨機分組方法，均對隨機分組進行了分配隱藏[4-8]；3 項RCT 為雙盲試驗，結(jié)果評價者、受試者、醫(yī)療服務提供者均用了盲法[6-8]，2項RCT不是雙盲試驗，評價者、受試者、醫(yī)療服務提供者均未使用盲法[4-5]；5項RCT中均有失訪與退出病例[4-8]；僅1項RCT為選擇性報道結(jié)果[7]。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平 5項研究（共636例患者）報道了HbA1c水平，其中試驗組和對照組分別包括321、315例患者[4-8]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者HbA1c 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.22，95%CI（0.07，0.38），P＝0.004]。

圖1 兩組患者HbA1c水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c level in 2 groups

2.3.2 FPG水平 5項研究（共636例患者）報道了FPG 水平，其中試驗組和對照組分別包括321、315 例患者[4-8]。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝73%），采用隨機效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者FPG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.27，95%CI（－0.26，0.79），P＝0.32]。

2.3.3 安全性評價 有2項研究[7-8]對羅格列酮和二甲雙胍的安全性進行了評價。兩種藥物的不良反應包括惡心/嘔吐、腹瀉、頭痛、消化不良、水腫、肝酶升高、低血糖癥狀、胸部不適或呼吸困難等，其中惡心/嘔吐、腹瀉、水腫為最主要指標，本研究對這3項指標作了安全性評價。由表2可知，試驗組患者惡心/嘔吐發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，水腫發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖2 兩組患者FPG水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FPG level in 2 groups

表2 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

2.4 敏感性分析

變換Meta分析模型，進行敏感性分析，結(jié)果詳見表3。由表3 可知，變換模型后，HbA1c 指標結(jié)果一致而FPG 指標結(jié)果不一致。說明HbA1c 水平的結(jié)論穩(wěn)定，而FPG 水平的結(jié)論不穩(wěn)定。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Sensitivity analysis

3 討論

3.1 有效性分析

羅格列酮為噻唑烷二酮類降糖藥，主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖；二甲雙胍主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而發(fā)揮降糖作用，兩者均可使HbA1c下降1%～1.5%（去除安慰劑效應后）[3]。二甲雙胍除具有降糖作用外，還可保護血管內(nèi)皮、減少肥胖患者心血管事件、降低病死率等。本研究通過對納入的5項RCT進行有效性分析發(fā)現(xiàn)，羅格列酮降低2型糖尿病患者HbA1c的作用不如二甲雙胍，在降低FPG方面，羅格列酮和二甲雙胍無顯著差異。因此，臨床應用中，如果患者無二甲雙胍使用禁忌，建議首選二甲雙胍。

3.2 安全性分析

納入的5項RCT中，僅有2項報道了羅格列酮和二甲雙胍的不良反應[7-8]。結(jié)果顯示，除腹瀉和水腫外，兩者在其他不良反應發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學意義。二甲雙胍易致腹瀉（P＝0.000），建議患者臨床應用時，應從小劑量開始服用，逐漸加大劑量，可有效減輕腹瀉的嚴重程度和發(fā)生率。水腫是羅格列酮常見的不良反應（P＝0.011），可增加患者心力衰竭的發(fā)生風險。因此，實際應用時，應嚴格掌握適用人群，對心力衰竭[紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級2 級以上]患者禁用。因羅格列酮的安全性尚存爭議，使該藥的使用在我國受到較嚴格的限制。對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者，只能使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑。

3.3 對今后研究的建議

2型糖尿病患者需要長期服藥，治療時間可長達十幾年甚至幾十年，而本研究所納入的研究時限為12～48周，因此本研究結(jié)果對于指導長期用藥存在缺陷。對于糖尿病患者來說，生命質(zhì)量、年生存率等終點指標較實驗室短期指標更具有說服力，對于評價患者的長期預后來說亦更有意義；而本文納入的研究中，評價指標均是實驗室短期指標，這樣導致研究結(jié)果具有一定的局限性。因此，要得出更具有說服力的結(jié)論，還有待于進行設計嚴謹?shù)?、長期的、大規(guī)模、多中心RCT，以減少和降低可能存在的偏倚，為臨床研究提供更有意義的參考。

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