某三甲醫(yī)院心內(nèi)科CYP3A4 抑制劑與阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)用情況分析

王清理，王曉慧，衛(wèi)永麗，陳雪平，賈明璐，裴 媛（漯河市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南漯河 462000）

他汀類藥物（Statins）也稱3 羥基3 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿LDL的分解代謝，抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，也可降低甘油三酯（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。此外，他汀類藥物還具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用。而這些作用可能與冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。20 世紀(jì)后期，冠心病防治史上具有里程碑意義的5 項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)（4S、CARE、LIPID、WOSCOPS 和AFCAPS/TexCAPS）為他汀類藥物防治冠心病提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證實(shí)經(jīng)他汀類藥物降脂治療后患者TC和LDL-C水平顯著下降，且冠心病死亡率和致殘率顯著下降。《中國(guó)成人血脂異常治療指南》[1]、《冠心病診斷和治療指南》[2]和《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012》[3]均明確指出他汀類藥物是心腦血管疾病患者強(qiáng)化降脂治療的基石。目前，常用的他汀類藥物品種有阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等。其中，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀是經(jīng)CYP3A4代謝，因此應(yīng)用阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀的患者如果同時(shí)使用CYP3A4抑制劑會(huì)增加他汀類藥物的血藥濃度和藥-時(shí)曲線下面積（AUC），輕者可能引發(fā)肝腎功能不全，重者可能導(dǎo)致肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至危及患者生命，而且胺碘酮、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫、非諾貝特、銀杏葉制劑等CYP3A4抑制劑都是心血管疾病患者常用藥物，與他汀類藥物的聯(lián)用難以避免，因此這類患者的用藥安全問(wèn)題值得關(guān)注。本研究以某三甲醫(yī)院心內(nèi)科患者為調(diào)查對(duì)象，采用隨機(jī)抽樣的方法，對(duì)其CYP3A4抑制劑與阿托伐他汀或辛伐他汀聯(lián)合使用情況進(jìn)行調(diào)查和分析，為臨床合理用藥和保障患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取某三甲醫(yī)院心內(nèi)科2013 年1－10 月每月30 份、共300 份出院病歷（限住院時(shí)間在10 d 以上）。對(duì)患者的基本情況如性別、年齡、住院時(shí)間、住院期間用藥品種數(shù)、使用他汀類藥物的品種、使用CYP3A4抑制劑的品種以及肝腎功能、肌酸激酶指標(biāo)監(jiān)測(cè)情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用Excel 2003 進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析。因?yàn)槿鹗娣ニ∈峭ㄟ^(guò)CYP2C9代謝，故不作為本次研究對(duì)象。CYP3A4 抑制劑的品種資料來(lái)源于美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）網(wǎng)站2012年7月28日公布的藥物品種。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

300 例患者中男性166 例、女性134 例，平均年齡（67.4±11.0）歲，平均住院時(shí)間（12.7±3.1）d，住院期間用藥品種數(shù)平均（12.8±2.9）種。

2.2 CYP3A4抑制劑與他汀類藥物聯(lián)用情況

300 例患者中有291 例使用了他汀類藥物，總使用率為97%，其中阿托伐他汀265例、辛伐他汀11例，276例使用阿托伐他汀/辛伐他汀的病例中有162 例合用了至少1 種CYP3A4抑制劑，比例為59%。其中，合用1種CYP3A4抑制劑的有99例，合用2 種的有55 例，詳見(jiàn)表1。按照合用的CYP3A4 抑制劑品種分類統(tǒng)計(jì)，合用銀杏葉制劑的有82例，合用氨氯地平的有77例，合用地爾硫的有49例，合用胺碘酮的有16例，詳見(jiàn)表2。

表1 阿托伐他汀/辛伐他汀與CYP3A4 抑制劑聯(lián)用總體情況Tab 1 Total informationsof CYP3A4 inhibitors that combined with simvastatin/atorvastatin

表2 阿托伐他汀/辛伐他汀與CYP3A4 抑制劑各品種聯(lián)用情況Tab 2 Medicine information of CYP3A4 inhibitors that combined with simvastatin/atorvastatin

3 分析與討論

3.1 他汀類藥物的使用率

本次調(diào)查共抽取300 份病歷，他汀類藥物總使用率為97%，說(shuō)明他汀類藥物已成為目前臨床上首選的降脂藥物；并且，其與CYP3A4抑制劑聯(lián)用比例為59%，在臨床患者中比較普遍。

3.2 CYP3A4抑制劑與他汀類藥物聯(lián)用的安全性

他汀類藥物耐受性良好，除普伐他汀外，在體內(nèi)均通過(guò)肝臟CYP 系統(tǒng)代謝，阿托伐他汀、辛伐他汀由CYP3A4 進(jìn)行代謝，在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)很少出現(xiàn)肝腎功能損害、肌痛、肌炎以及橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是當(dāng)長(zhǎng)期大劑量使用或與其他藥物（尤其是CYP3A4抑制劑）合用時(shí)，他汀類藥物的血藥濃度和AUC 會(huì)成倍增加，用藥風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加。Ratz Bravo AE等[4]報(bào)道，2 742 例他汀類藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的病例中6.9%發(fā)生不良相互作用。氨氯地平（絡(luò)活喜）說(shuō)明書(shū)告知，該藥與辛伐他汀合用，可以使辛伐他汀的暴露值增加77%[5]。Roten L等[6]報(bào)道，1例患者冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后同時(shí)使用胺碘酮與辛伐他汀導(dǎo)致肌病。國(guó)外文獻(xiàn)也多次報(bào)道了地爾硫與辛伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合使用導(dǎo)致橫紋肌溶解的病例[7-8]。另有研究者[9]對(duì)2008－2013年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)報(bào)道的59例他汀類藥物致橫紋肌溶解病例進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)服用辛伐他汀的有35 例，其次是阿托伐他?。ㄓ?4 例），二者占總例數(shù)的83%。其中，服用低劑量他汀類藥物（辛伐他汀20 mg/d 和阿托伐他汀10 mg/d）在短時(shí)間內(nèi)（7～10 d）也有引起橫紋肌溶解的病例報(bào)道。在與他汀類藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”的36例確診患者中，有9例同時(shí)使用了CYP抑制劑，占總數(shù)的25%。

3.3 對(duì)潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管

從本次調(diào)查結(jié)果看，阿托伐他汀/辛伐他汀與CYP3A4 抑制劑聯(lián)用的比例接近60%。而臨床醫(yī)師除了在患者入院時(shí)對(duì)肝腎功能做常規(guī)的檢測(cè)外，住院期間均未對(duì)患者用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、CK同工酶以及膽固醇水平是否達(dá)標(biāo)作監(jiān)測(cè)與分析。由于大部分患者在患有血脂異常同時(shí)又伴有高血壓、冠心病、心律失常等多種疾病，他汀類藥物與氨氯地平、胺碘酮、地爾硫、維拉帕米等CYP3A4 抑制劑的聯(lián)用不可避免，而且需要長(zhǎng)期甚至終身聯(lián)合用藥，因此對(duì)于這部分患者潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起高度重視。由于臨床醫(yī)師對(duì)藥物相互作用方面往往關(guān)注度不夠，臨床藥師除了建議臨床醫(yī)師根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)要求選擇合適的藥物劑量，還應(yīng)對(duì)聯(lián)用CYP3A4抑制劑與阿托伐他汀或辛伐他汀治療的患者加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管，承擔(dān)起對(duì)患者進(jìn)行用藥教育的責(zé)任，及時(shí)發(fā)現(xiàn)用藥安全隱患，以保障患者用藥安全。

[1]中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).冠心病診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（3）：195.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012：簡(jiǎn)本[J].中華心血管病雜志，2012，40（3）：271.

[4]Ratz Bravo AE，Tchambaz L，Kr henbuhl-Melcher A，et al.Prevalence of potentially severe drug-drug interactions in ambulatory patients with dyslipidaemia receiving HMG-CoA reductase inhibitor therapy[J].Drug Saf，2005，28（3）：263.

[5]輝瑞制藥有限公司.苯磺酸氨氯地平片說(shuō)明書(shū)[X].2012年4月9日修訂.

[6]Roten L，Schoenenberger RA，Kr henbuhl S，et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone[J].Ann Pharmacother，2004，38（6）：978.

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[8]Peces R，Pobes A.Rhabdomyolysis accociated with concurrent use of simvastatin and diltiazem[J].Nephron，2001，89（1）：117.

[9]黃惠明.2008－2013年他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（2）：107.