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    柳氮磺吡啶腸溶片耐酸力和溶出度檢測(cè)方法的建立與研究

    2015-03-09 11:28:46孫寧云常靚
    關(guān)鍵詞:耐酸氮磺溶出度

    孫寧云 常靚

    柳氮磺吡啶腸溶片耐酸力和溶出度檢測(cè)方法的建立與研究

    孫寧云 常靚

    目的建立柳氮磺吡啶腸溶片耐酸力和溶出度檢測(cè)方法。方法溶出度試驗(yàn)采用籃法,依次以0.1 mol/L HCl和pH 7.5磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 r/min。高效液相色譜法對(duì)耐酸力和溶出度進(jìn)行檢測(cè),采用Intersil ODS-3 C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)色譜柱,以水-異丙醇-乙腈-冰醋酸(22∶11∶7∶0.4)為流動(dòng)相,柱溫40℃,流速為1.0 ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。結(jié)果柳氮磺吡啶濃度在25~300 μg/ml范圍內(nèi)線性良好(r=0.9999);平均回收率(n=9)為100.1%,RSD為0.4%,溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定,濾膜對(duì)主藥沒(méi)有吸附。結(jié)論該耐酸力和溶出度檢測(cè)方法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、操作簡(jiǎn)單,能夠有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。

    柳氮磺吡啶;耐酸力;溶出;高效液相色譜法

    柳氮磺吡啶腸溶片(sulfasalazine enteric-coated tablet)臨床應(yīng)用廣泛,可用于治療克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎,目前也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療主要用藥[1]。

    該品種收載于中國(guó)藥典2010版二部中[2],溶出度的測(cè)定分為兩個(gè)部分∶①酸中釋放∶通過(guò)目測(cè)片子有無(wú)裂紋或崩解對(duì)耐酸力進(jìn)行判斷;②pH=7.5磷酸鹽緩沖液中釋放∶采用紫外-可見(jiàn)分光光度法對(duì)溶出度進(jìn)行測(cè)定。該方法對(duì)耐酸力的考察不能定量,且采用紫外方法進(jìn)行檢測(cè),專屬性不強(qiáng)、準(zhǔn)確度不高。美國(guó)藥典35中[3]亦對(duì)該品種有收載,采用高效液相色譜(HPLC)法對(duì)溶出度進(jìn)行測(cè)定,通過(guò)測(cè)定酸中釋放量來(lái)考察耐酸力,柳氮磺吡啶在酸中溶解度差,該方法不能準(zhǔn)確檢測(cè)出酸中的藥物量。本研究建立了柳氮磺吡啶腸溶片的耐酸力檢查方法,并采用HPLC法對(duì)溶出度進(jìn)行檢測(cè),方法準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng),為本品的質(zhì)量控制及臨床的用藥安全提供保障?,F(xiàn)報(bào)告如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 Agilent 1200 高效液相色譜儀(安捷倫醫(yī)藥科技有限公司),Varian VK 7025溶出度測(cè)定儀,梅特勒 XS205型電子天平,梅特勒 AL104型電子天平。

    1.2 試藥 柳氮磺吡啶腸溶片(上海福達(dá)制藥有限公司,批號(hào)∶22130908),柳氮磺吡啶原料藥(批號(hào)∶1056-13-21)。水為純化水,鹽酸、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀均為分析純,異丙醇、乙腈、冰醋酸均為色譜純。

    2 溶出度測(cè)定方法的建立

    2.1 耐酸力測(cè)定方法的選擇 美國(guó)藥典35中通過(guò)測(cè)定酸中的釋放量來(lái)考察柳氮磺吡啶腸溶片的耐酸力,規(guī)定限度≤10%。取限度水平(10%)的原料藥置于溶出杯,參照USP35中的酸中釋放條件(籃法,100 r/min,介質(zhì)∶0.1 mol/L HCl900 ml),120 min后原料藥沒(méi)有溶解,取出釋放介質(zhì),經(jīng)檢測(cè)含量為標(biāo)識(shí)量的0.03%。結(jié)果表明,主藥在酸中溶解度差,通過(guò)直接測(cè)定的方法無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)出酸中釋放的藥物量。

    因此,參考中國(guó)藥典2010版中拉唑類腸溶制劑的標(biāo)準(zhǔn)[4,5],通過(guò)測(cè)定供試片中的主藥含量,來(lái)判斷耐酸力是否合格。

    2.2 色譜條件 采用Intersil ODS-3 C18(250 mm×4.6 mm,μm)色譜柱,以水-異丙醇-乙腈-冰醋酸(22∶11∶7∶0.4)為流動(dòng)相,柱溫40℃,流速為1.0 ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。

    篩選了不同品牌的色譜柱,在30℃柱溫下,Nucleosil 100-5C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)、Zorbax SB-C18柱(250 mm× 4.6 mm,5 μm)和XBridge C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)出峰時(shí)間較早,均在3~4 min,Intersil ODS-3V柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)出峰時(shí)間較晚,約在14.4 min。最終選擇了Intersil ODS-3柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),出峰時(shí)間比較合適,在10.6 min。根據(jù)USP35中提供的方法,柳氮磺吡啶的出峰時(shí)間約為7.7 min,當(dāng)柱溫升高至40℃時(shí),出峰時(shí)間提前至8.8 min,因此,最終確定柱溫為40℃。

    2.3 測(cè)定方法

    2.3.1 耐酸力 采用中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定法中的籃法,以鹽酸溶液(9→1000)900 ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/min,經(jīng)2 h后,取出供試片,用水迅速洗去表面酸液,用濾紙吸干,置于1000 ml量瓶中,加稀釋劑(pH 7.5的磷酸鹽緩沖液)溶解并稀釋至刻度,混勻,過(guò)濾,取續(xù)濾液作為耐酸力樣品溶液。

    2.3.2 釋放度 采用中國(guó)藥典2010版二部附錄溶出度測(cè)定法中的籃法,以鹽酸溶液(9→1000)900 ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/min,經(jīng)2 h后,立即將轉(zhuǎn)籃提出液面,隨即將轉(zhuǎn)籃浸入磷酸鹽緩沖液(pH7.5)900 ml的釋放介質(zhì)中,轉(zhuǎn)速不變,經(jīng)1 h后,取溶液,過(guò)濾,取續(xù)濾液作為釋放度樣品溶液。另精密稱取柳氮磺吡啶對(duì)照品25 mg,置100 ml量瓶中,加0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液溶解并定容至刻度,作為對(duì)照品溶液。稀釋劑、空白輔料、對(duì)照品溶液和樣品溶液的色譜圖見(jiàn)圖1。

    圖1 各溶液的HPLC色譜圖

    2.4 線性關(guān)系考察 精密稱取柳氮磺吡啶對(duì)照品25 mg,置于50 ml量瓶中,加稀釋劑溶解并定容至刻度,搖勻,作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,制成濃度分別為25、100、200、250和300 μg/ml的溶液。精密量取上述溶液10 μl,照“2.2項(xiàng)”下色譜條件注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以柳氮磺吡啶濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,線性方程為Y=23.312X-37.543,r=0.9999。結(jié)果顯示,該方法在25~300 μg/ml的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.5 準(zhǔn)確度試驗(yàn) 精密稱取柳氮磺吡啶對(duì)照品適量,按處方比例加入空白輔料,用稀釋劑溶解并制成濃度水平為測(cè)定濃度80%、100%和120%的溶液,每個(gè)水平平行制備3份,將上述溶液過(guò)濾,精密量取續(xù)濾液10 μl,照“2.2項(xiàng)”下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,計(jì)算回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示,該方法準(zhǔn)確度符合要求。

    表1 準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果

    2.6 精密度試驗(yàn) 精密稱取柳氮磺吡啶對(duì)照品25 mg,置于100 ml量瓶中,按處方比例加入空白輔料,加稀釋劑溶解并定容至刻度,混勻,過(guò)濾,平行制備6份,精密量取續(xù)濾液10 μl,照“2.2項(xiàng)”下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,記錄色譜圖,計(jì)算平均含量為99.8%,RSD為0.6%。結(jié)果表明,該方法精密度良好。

    2.7 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液及釋放度樣品溶液,分別置于室溫和4℃環(huán)境中,并在0、12、24 h進(jìn)樣,照“2.2項(xiàng)”下色譜條件進(jìn)行測(cè)定,考察溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示,對(duì)照品溶液及樣品溶液在室溫和4℃環(huán)境下24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.8 濾膜吸附試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液和釋放度樣品溶液,用0.45 μm聚醚砜材質(zhì)針式濾器分別濾去1、3、5、7 ml后收集續(xù)濾液,進(jìn)樣。平行地將對(duì)照品溶液和釋放度樣品溶液離心后取上清液,進(jìn)樣。將過(guò)濾后溶液的峰面積與離心后溶液的峰面積進(jìn)行比較,濾膜無(wú)吸附現(xiàn)象。見(jiàn)表2。

    2.9 溶出曲線的均一性 取本品6片,按2.3項(xiàng)下方法進(jìn)行試驗(yàn),在磷酸鹽緩沖液(pH=7.5)釋放介質(zhì)中,分別于5、10、 15、30、45、60、90 min取溶液進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果顯示,各時(shí)間點(diǎn)累積溶出量RSD均≤10%,樣品溶出曲線的均一性良好。見(jiàn)圖2。

    圖2 柳氮磺吡啶腸溶片的溶出曲線(n=6)

    2.10 樣品溶出度的測(cè)定 取本品3批,每批取6片,分別按2.3項(xiàng)下方法及原方法[2]測(cè)定溶出度,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表2 濾膜吸附試驗(yàn)結(jié)果

    表3 柳氮磺吡啶腸溶片溶出度的測(cè)定結(jié)果(n=6)

    3 小結(jié)

    3.1 對(duì)于腸溶制劑,美國(guó)藥典多采用酸中釋放度法來(lái)考察耐酸力,而中國(guó)藥典則多數(shù)采用測(cè)定供試片含量的方法。經(jīng)測(cè)定,柳氮磺吡啶在酸中溶解度差,參照美國(guó)藥典35柳氮磺吡啶腸溶片的耐酸力檢測(cè)方法無(wú)法得出準(zhǔn)確結(jié)果,因此,重新建立了柳氮磺吡啶腸溶片的耐酸力檢查方法,通過(guò)測(cè)量供試片的含量來(lái)進(jìn)行判斷,所得結(jié)果更真實(shí)、可靠。

    3.2 采用修訂后方法和原方法分別對(duì)3批樣品進(jìn)行檢測(cè),修訂后方法測(cè)得的釋放量普遍高于原方法測(cè)得的結(jié)果,可能是因?yàn)樵椒ú捎米贤?可見(jiàn)分光光度法測(cè)定吸光度時(shí),僅按柳氮磺吡啶的吸收系數(shù)為658來(lái)計(jì)算每片的釋放量,儀器之間可能存在誤差,僅將參照以固定值進(jìn)行計(jì)算,所得結(jié)果欠準(zhǔn)確。且采用HPLC法代替紫外-可見(jiàn)分光光度法對(duì)溶出樣品進(jìn)行檢測(cè),取樣后續(xù)濾液可直接進(jìn)樣,不但避免了取樣后需要再稀釋的繁瑣操作,而且該方法準(zhǔn)確性更高、專屬性更強(qiáng)。

    [1]梁燕,王凌,王蕊,等.柳氮磺吡啶腸溶片人體生物等效性研究.藥學(xué)實(shí)踐雜志,2013,31(6):424-428.

    [2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部).北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010: 529-530,1039.

    [3]王紅梅,蔣當(dāng)華,宋林.HPLC法測(cè)定人血漿中柳氮磺吡啶與磺胺吡啶濃度及其藥動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)抗生素雜志,2013,38(3):223-226.

    [4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部).北京∶中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:282.

    [5]《中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)》編輯部.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件.中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2003(5):25-28.

    Establishment and research of detection methods for acid tolerance and dissolution rate in sulfasalazine enteric-coated tablet

    SUN Ning-yun,CHANG Liang.Institute of Materia Medica,Shanghai Xinyi Sine Pharmaceutical Co.,Ltd,Shanghai 201206,China

    ObjectiveTo establish detection methods for acid tolerance and dissolution rate in sulfasalazine enteric-coated tablet.MethodsBasket method was applied in detection of dissolution rate,with 0.1 mol/L HCl and pH 7.5 phosphate buffer solution as dissolution media,and revolving speed by 100 r/min.High performance liquid chromatography was used in detection of acid tolerance and dissolution rate.Intersil ODS-3 C18(250 mm×4.6 mm,5 μm) was chromatographic column,and water-isopropanol-acetonitrile-glacial acetic acid (22∶11∶7∶0.4) was mobile phase,with column temperature as 40℃,flow velocity as 1.0 ml/ min,and detection wave length as 254 nm.ResultsSulfasalazine had good linear in 25~300 μg/ml (r=0.9999),with the average recovery rate (n=9) as 100.1% and RSD was 0.4%.The solution was stable within 24 h,and basic remedy was not absorbed by filter membrane.ConclusionThis is an accurate detection method for acid tolerance and dissolution rate,with good reproducibility and simple operation.It can effectively control inherent quality of product.

    Sulfasalazine; Acid tolerance; Dissolution; High performance liquid chromatography

    2015-04-08]

    ∶201206 上海信誼藥廠有限公司藥物研究所

    ∶孫寧云

    DOI∶10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.17.204

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