標(biāo)準(zhǔn)劑量與小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的臨床研究

李　丹，胡　俊，劉順妹，鄭方英，許先吟

(惠州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 惠州 516003)

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標(biāo)準(zhǔn)劑量與小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的臨床研究

李丹，胡俊※，劉順妹，鄭方英，許先吟

(惠州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 惠州 516003)

摘要：目的探討不同劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥(ITP)的臨床療效。方法選擇2011年12月至2013年12月在惠州市第一人民醫(yī)院血液科住院的66例原發(fā)性難治性ITP患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，A組32例，采用利妥昔單抗劑量為每周100 mg/m2，連用4周；B組34例，采用利妥昔單抗劑量為每周375 mg/m2，連用4周。比較兩組療效、不良反應(yīng)、血小板、血小板特異性抗體。結(jié)果A組中完全反應(yīng)9例，有效14例，無效9例，總有效率為71.9%；B組中完全反應(yīng)11例，有效14例，無效9例，總有效率為73.5%。兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.45，P>0.05)。A組和B組藥物治療后均未發(fā)生輸液反應(yīng)， A組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，低于B組的55.88%，兩組發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯升高(均P<0.05)，但兩組間治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后血小板抗GPⅡb/Ⅲa抗體水平和抗GPⅠb/Ⅸ抗體水平均較治療前降低(均P<0.05)，但兩組間治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論小劑量利妥昔單抗治療難治性ITP療效確切，可有效地改善臨床癥狀，且安全性高，成本較低。

關(guān)鍵詞：免疫性血小板減少癥；利妥昔單抗；小劑量；療效

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)為自身免疫性疾病，可表現(xiàn)為血小板減少、出血等臨床癥狀，常規(guī)多采用糖皮質(zhì)激素、脾切除等治療方法，但對部分原發(fā)性難治性ITP患者激素等治療方法的療效欠佳[1-2]。利妥昔單抗最早用于淋巴瘤治療，后被用于原發(fā)性難治性ITP的治療[3-7]。利妥昔單抗治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量為375 mg/m2，每周1次，連用4周。但該方案治療成本高，給患者造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8-11]。本研究采取不同劑量利妥昔單抗對難治性ITP患者進(jìn)行治療，旨在探討該用藥方法的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年12月至2013年12月在惠州市第一人民醫(yī)院血液科住院的原發(fā)性難治性ITP患者66例，患者年齡22~71歲。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，A組32例，男10例、女22例，年齡21~71歲，平均(50±6)歲；病程6個(gè)月至3年，平均(22±4)個(gè)月。B組34例，男9例、女25例，年齡23~70歲，平均(51±7)歲；病程7個(gè)月至3年，平均(24±5)個(gè)月。所有患者均符合2012版成人ITP診治標(biāo)準(zhǔn)[1-3]：①至少2次檢查血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常；②脾臟一般不增大；③骨髓檢查顯示巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙；④須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常、惡性血液病、慢性肝病、脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等，排除假性血小板減少以及先天性血小板減少等。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)符合難治性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖皮質(zhì)激素治療無效；免疫抑制劑治療無效；拒絕脾切除；依從性好。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重肝、腎疾病者；嚴(yán)重心腦血管疾病者；有嚴(yán)重精神病史；依從性差，不能完成隨訪者。

1.3方法兩組患者靜脈滴注前30 min均給予鹽酸異丙嗪25 mg(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn)，批號:1103161)和馬來酸氯苯那敏8 mg(廣東三才藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，批號：20120120)，氫化可的松100 mg (華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20120104)。 A組：給予利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號：SH0066)100 mg/m2，加入生理鹽水中稀釋濃度為1000 mg/L，滴注速度50 mg/h，每周1次，連用 4周。B組：給予利妥昔單抗375 mg/m2，加入生理鹽水中稀釋濃度為1000 mg/L，滴注速度50 mg/h，每周1次，連用4周。

1.4觀察指標(biāo)①統(tǒng)計(jì)兩組療效、不良反應(yīng)、血小板、血小板特異性抗體。②于清晨抽取患者空腹時(shí)外周靜脈血5 mL，使用改良單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原法測定治療前后血小板特異性抗體。

1.5療效評判標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，且無出血癥狀；有效：治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，且無出血癥狀；無效：治療后血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀[1-3]?？傆行蕿橥耆磻?yīng)率與有效率之和。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較A組中完全反應(yīng)9例，有效14例，無效9例，總有效率為71.9%(23/32)；B組中完全反應(yīng)11例，有效14例，無效9例，總有效率為73.5%(25/34)。兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.45，P>0.05)。

2.2兩組患者不良反應(yīng)比較A組治療后出血和肺部感染的不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組[12.50%(4/32)比55.88%(19/34)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.665，P<0.05)，但兩組治療后均未發(fā)生輸液反應(yīng)。見表1。

表1　兩組原發(fā)性難治性ITP患者治療后

ITP：免疫性血小板減少；A組：給予利妥昔單抗100 mg/m2；B組：給予利妥昔單抗375 mg/m2

2.3患者治療前后血小板及血小板特異性抗體比較兩組治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯升高(均P<0.05)，但兩組間治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后血小板抗GPⅡb/Ⅲa抗體水平和抗GPⅠb/Ⅰx抗體水平均較治療前降低(均P<0.05)，但兩組間治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2　兩組原發(fā)性難治性ITP患者治療前后血小板及血小板特異性抗體比較　±s)

ITP：免疫性血小板減少；GP：血小板膜糖蛋白； A組：給予利妥昔單抗100 mg/m2；B組：給予利妥昔單抗375 mg/m2

3討論

利妥昔單抗最早用于治療惡性淋巴瘤，獲得較好的療效，2003年英國醫(yī)療界將其用于ITP的治療，并制訂相關(guān)指南進(jìn)行臨床推廣[12]。Brah等[7]的一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究顯示，利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP療效確切，可以作為不愿接受脾切除治療患者的另一種治療選擇。郭素麗等[3]報(bào)道，對54例難治性ITP患者分別予以小劑量(100 mg/m2)和標(biāo)準(zhǔn)劑量(375 mg/m2，每周1次，連用4周)利妥昔單抗進(jìn)行治療，臨床隨訪顯示兩組有效率相當(dāng)(73.0% 比 75.0%)。隋濤等[1]報(bào)道，對51例難治性ITP患者予以小劑量利妥昔單抗治療，兩組療效接近。本研究對68例原發(fā)性難治性ITP患者分別予以不同劑量利妥昔單抗治療。隨訪結(jié)果顯示，兩組總有效率分別為71.9%、73.5%，提示不同劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP療效相當(dāng)，且小劑量利妥昔單抗有效率接近標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療的效果。

相較于脾切除手術(shù)，藥物治療難治性ITP存在的主要問題是藥物不良反應(yīng)。Zaja等[10]對接受利妥昔單抗治療的成人ITP患者進(jìn)行長期隨訪，隨訪結(jié)果顯示，予以利妥昔單抗治療后患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)在患者可以耐受范圍內(nèi)。郭素麗等[3]報(bào)道，利妥昔單抗治療難治性ITP僅產(chǎn)生可以耐受的輕微不良反應(yīng)。隋濤等[1]報(bào)道，51例難治性ITP患者接受不同小劑量利妥昔單抗治療后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，患者耐受性良好；且不同組別患者接受治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯升高。本研究對兩組患者分別予以不同劑量利妥昔單抗治療，隨后的觀察顯示，小劑量組出血、肺部感染等不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組(P<0.05)，且均未發(fā)生相關(guān)輸液反應(yīng)。而兩組治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前明顯升高(P<0.01)。這提示小劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP不僅療效確切，可顯著地改善臨床癥狀，且安全性高。

標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗本治療難治性ITP療效肯定，但價(jià)格高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，而本研究顯示小劑量(100 mg/m2)利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性ITP臨床療效和標(biāo)準(zhǔn)劑量(375 mg/m2)利妥昔單抗接近，且安全性較高，可作為經(jīng)濟(jì)條件較差患者的替代治療方案之一。因此，本研究具有重要臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義，符合成本效益原則。

綜上所述，小劑量利妥昔單抗治療難治性ITP療效確切，可有效地改善臨床癥狀，且安全性高，成本低，在傳統(tǒng)藥物治療無效時(shí)可用于ITP的治療。

參考文獻(xiàn)

[1]隋濤，張磊，周澤平，等.兩種小劑量利妥昔單抗治療方案治療原發(fā)免疫性血小板減少癥療效比較[J].中華血液學(xué)雜志,2011,32(9):583-586.

[2]Routy B,Boulassel MR,Spurll GM,etal.Multiple cycles of rituximab therapy in chronic refractory immune thrombocytopenia:a case report with a 10-year follow-up[J].Am J Ther,2013,20(2):219-222.

[3]郭素麗，陳娜飛，魏秋平，等.小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療老年慢性難治性免疫性血小板減少癥的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(13):2197-2198.

[4]Gudbrandsdottir S,Birgens HS,Frederiksen H,etal.Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2013,121(11):1976-1981.

[5]Ghanima W,Godeau B,Cines DB,etal.How I treat immune thrombocytopenia: The choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment[J].Blood,2012,120(5):960-969.

[6]Lakshmanan S,Cuker A.Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults[J].J Thromb Haemost,2012,10(10):1988-1998.

[7]Brah S,Chiche L,Fanciullino R,etal.Efficacy of rituximab in immune thrombocytopenic purpura:A retrospective survey[J].Ann Hematol,2012,91(2): 279-285.

[8]Auger S,Duny Y,Rossi JF,etal.Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura:A meta-analysis[J].Br J Haematol,2012,158(3):386-398.

[9]Grace RF,Bennett CM,Ritchey AK,etal.Response to steroids predicts response to rituximab in pediatric chronic immune thrombocytopenia[J].Pediatr Blood Cancer,2012,58(2):221-225.

[10]Zaja F,Volpetti S,Chiozzotto M,etal.Long-term follow-up analysis after rituximab salvage therapy in adult patients with immune thrombocytopenia[J].Am J Hematol,2012,87(9):886-889.

[11]Arnold DM,Heddle NM,Carruthers J,etal.A pilot randomized trial of adjuvant rituximab or placebo for nonsplenectomized patients with immune thrombocytopenia[J].Blood,2012,119(6):1356-1362.

[12]Cooper N,Stasi R,Cunningham-Rundles S,etal.Platelet-associated antibodies,cellular immunity and FCGR3a genotype influence the response to rituximab in immune thrombocytopenia[J].Br J Haematol,2012,158(4):539-547.

Clinical Study of Standard Dose and Small Dose of Rituxan Treating Refractory Immune Thrombocytopenia

LiDan,HUJun,LIUShun-mei,ZHENGFang-ying,XUXian-yin.

(DepartmentofHematology,FirstPeople′sHospitalofHuizhou，Huizhou516003,China)

Abstract：ObjectiveTo study clinical curative effect of different doses of rituxan treating refractory immune thrombocytopenia(ITP). Methods66 patients were randomly divided into two groups. Group A: 32 patients with ITP,treated by rituxan with a dose of 100 mg/week,lasting for 4 weeks; Group A: 34 patients with ITP,treated by rituxan with a dose of 375 mg/m2,lasting for 4 weeks. Curative effect,adverse reactions,platelets,platelet specific antibody of two groups were compared. ResultsTwo groups of clinical curative effect comparison difference had no statistical significance (χ2=17.45，P>0.05). Group A and group B did not occur after medical treatment transfusion reaction, the adverse reaction of group A was 12.50% lighter than group B 55.88%, two groups the incidence of comparative difference was statistically significant (P<0.05). The two groups after treatment the platelet count were significantly higher than before treatment (P<0.05), but there was no statistically significant difference between the two groups before and after treatment (P>0.05). Two groups after treatment platelet resistance GPⅡb/Ⅲa antibody levels and resistance to GPⅠb/Ⅰx antibody levels were lower before the treatment (all P<0.05), but between the two groups before and after treatment comparison differences had no statistical significance (P>0.05).ConclusionCurative effect of small dose of rituxan treating refractory primary ITP is good. Small dose of rituxan can effectively improve the clinical symptoms,and it has high safety and low cost.

Key words：Immune thrombocytopenia； Rituximab； Little doze； Curative effect

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.076

中圖分類號：R558.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0571-03