慢性鼻-鼻竇炎患者外周血補(bǔ)體C3、C4的變化

鄭 靜 楊 蕾 盧穎深 肖立智 張孝文

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 廣州 510120)

·論著·

慢性鼻-鼻竇炎患者外周血補(bǔ)體C3、C4的變化

鄭 靜 楊 蕾 盧穎深 肖立智 張孝文*

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 廣州 510120)

目的:分析慢性鼻-鼻竇炎(CRS)患者外周血補(bǔ)體C3、C4的變化及其與CRS的關(guān)系。方法：回顧性分析2012年3月至2014年5月本科收治的188例CRS手術(shù)患者的臨床資料，其中不伴鼻息肉組(CRSsNP)97例、伴鼻息肉組(CRSwNP)91例；選取同期本院體檢中心的58例健康體檢者(無既往疾病史)作為對照組。檢測外周血補(bǔ)體C3、C4水平，并與CRS患者的臨床資料進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果：28例(28.87%)CRSsNP患者、35例(38.46%)CRSwNP患者外周血C3水平下降，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均明顯高于正常對照組(3例，5.17%，P<0.05)。37例(38.14%)CRSsNP、49例CRSwNP(53.84%)患者外周血C4水平下降，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均高于正常對照組(2例，3.45%，P<0.05)。CRSsNP和CRSwNP患者外周血C3和C4水平均成正相關(guān)(r=0.412,0.418,P<0.05)；CRSwNP患者外周血C3與中性粒細(xì)胞數(shù)及CT評分具有明顯的相關(guān)性(r=0.260,P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)體系統(tǒng)可能在CRS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，不同亞型的CRS中補(bǔ)體系統(tǒng)的活化途徑存在差異。

慢性鼻-鼻竇炎；病理生理學(xué)；補(bǔ)體C3；補(bǔ)體C4；免疫

慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是臨床常見的鼻科疾病，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的全球性健康問題[1]。雖然目前已明確CRS是一種多因素所致的慢性炎癥性疾病，但其具體的病理生理過程仍未闡明。補(bǔ)體是一組具有酶樣活性的球蛋白，存在于人和動物的血清及組織液中，由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補(bǔ)體受體組成，具有多種生物學(xué)功能，不僅參與非特異性防御反應(yīng)，也在特異性免疫中發(fā)揮重要作用[2-4]。目前研究已證實(shí)，感染、自身免疫、移植排斥、哮喘和腫瘤等一系列疾病中都存在補(bǔ)體的過度激活[5]，但補(bǔ)體在CRS發(fā)病中的作用有待研究。本研究回顧性分析2012年3月至2014年5月本科收治的188例CRS手術(shù)患者的臨床資料，旨在分析CRS患者外周血補(bǔ)體C3、C4的變化及其與CRS的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者188例，其中不伴鼻息肉組(CRSsNP)97例、伴鼻息肉組(CRSwNP)91例，均為保守治療無效而進(jìn)行第一次手術(shù)的患者。選取同期本院體檢中心的58例健康體檢者(無既往疾病史)作為對照組。3組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 正常對照組、CRSsNP組和CRSwNP組一般資料比較

1.2 外周血C3、C4檢測

空腹抽取靜脈血2 mL，分離血清。采用Beckman Coulter Array 360通過散射比濁法對C3、C4進(jìn)行測定分析。檢測方法嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。正常值為C3：0.9～1.5 g/L，C4：0.2～04 g/L。

1.3 外周血中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞檢測

抽取靜脈血2 mL放入EDTA-K2抗凝的血常規(guī)專用采血管，使用SYSMEX公司的XT-2000i全自動血液分析儀及原裝配套試劑進(jìn)行檢測，記錄中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)。

1.4 CT客觀評分

CT評分采用Lund-Mackay CT評估系統(tǒng)[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組外周血C3、C4水平的比較

28例(28.87%)CRSsNP患者、35例(38.46%)CRSwNP患者外周血C3水平下降，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均明顯高于正常對照組(3例，5.17%，P<0.05)。37例(38.14%)CRSsNP、49例CRSwNP(53.84%)患者外周血C4水平下降，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且均高于正常對照組(2例，3.45%，P<0.05)，見表2。

2.2 外周血C3、C4水平與CRS臨床資料的相關(guān)性分析

將CRS患者外周血C3、C4、中性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)及CT評分進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，CRSsNP和CRSwNP患者外周血C3和C4水平均成正相關(guān)(r=0.412,0.418,P<0.05)；CRSwNP患者外周血C3與中性粒細(xì)胞數(shù)及CT評分具有明顯的相關(guān)性(r=0.260,P<0.05)。見表3，4。

表2 CRSsNP、CRSwNP及對照組外周血C3、C4水平的比較[例(%)]

注：與對照組構(gòu)成比較，*P<0.05

表3 97例CRSsNP患者外周血C3、C4與臨床資料的相關(guān)性分析

注：Neu：中性粒細(xì)胞；Eos：嗜酸性粒細(xì)胞；Lym：淋巴細(xì)胞；*P<0.05。

表4 91例CRSwNP患者外周血C3、C4與臨床資料的相關(guān)性分析

注：Neu：中性粒細(xì)胞；Eos：嗜酸性粒細(xì)胞；Lym：淋巴細(xì)胞；*P<0.05。

3 討 論

CRS是由多因素所致的鼻腔黏膜的慢性炎癥性疾病，臨床上可分為CRSsNP和CRSwNP兩種亞型[1]。但其具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，變態(tài)反應(yīng)和感染是目前公認(rèn)導(dǎo)致CRS的兩大因素。

補(bǔ)體是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)，是連接天然免疫和獲得性免疫的紐帶，在感染、哮喘、變應(yīng)性鼻炎等一系列呼吸道疾病中發(fā)揮重要作用[7-9]，可能是CRS的發(fā)病機(jī)制中的一個重要介質(zhì)。補(bǔ)體系統(tǒng)在識別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)后，可通過3條途徑被激活，即經(jīng)典途徑、旁路途徑和甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑，最終導(dǎo)致微生物的溶解[4，10]。其中，補(bǔ)體C4參與經(jīng)典途徑和MBL途徑，是這兩種途徑級聯(lián)反應(yīng)的成分之一，而C3處在補(bǔ)體3條活化途徑的交匯點(diǎn)。另外，一些活化的補(bǔ)體成分，如C3a、C5a可作為前炎性因子導(dǎo)致血管通透性增加，平滑肌收縮，血管擴(kuò)張，誘導(dǎo)局部中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，并促進(jìn)炎性因子的分泌，最終介導(dǎo)機(jī)體組織發(fā)生病理性的免疫損傷。雖然目前補(bǔ)體系統(tǒng)作為呼吸道黏膜天然免疫中的重要組分已得到公認(rèn)，但其在CRS發(fā)病中的確切作用仍未闡明。本研究結(jié)果顯示，28.87%CRSsNP和38.46%CRSwNP患者外周血補(bǔ)體C3水平降低，38.14%CRSsNP及53.84%CRSwNP患者外周血補(bǔ)體C4水平下降，均高于對照組，提示補(bǔ)體的異常激活可能參與CRS的病理生理過程。

鼻竇CT評分是評估CRS嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。在對CRS兩種不同亞型的研究中，我們發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者中，外周血C3水平與外周血中性粒細(xì)胞數(shù)及鼻竇CT評分呈正相關(guān)，提示外周血C3可以作為反映CRSwNP炎癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。這與之前文獻(xiàn)報道的鼻息肉組織中C3表達(dá)增多的結(jié)果相符[11]。雖然，也有研究顯示C3在CRSsNP鼻竇黏膜中高表達(dá)[12]，但是我們的研究并未發(fā)現(xiàn)外周血C3水平與CRSsNP鼻竇CT評分有顯著相關(guān)性。此外，雖然C3減少的人數(shù)比例在兩組患者中無顯著差別，但是與CRSsNP組相比，更多CRSwNP患者出現(xiàn)外周血C4降低，這就意味著在這兩種不同亞型的CRS中，補(bǔ)體系統(tǒng)的活化途徑并不一致，這可能是由于二者在病因?qū)W上存在差異所致。

綜上所述，補(bǔ)體系統(tǒng)可能在CRS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。今后進(jìn)一步在鼻黏膜局部對補(bǔ)體進(jìn)行深入研究，將有助于我們更好的理解CRS的病理生理機(jī)制，并有望為CRS的治療提供一個新的方向。

[1] Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012: a summary for otorhinolaryngologists [J]. Rhinology, 2012, 50(1):1-12.

[2] Gasque P. Complement:a unique innate immune sensor for danger signals [J]. Mol Immunol, 2004, 41(11):1089-1098.

[3] Heeger PS, Kemper C. Novel roles of complement in T effector cell regulation [J]. Immunobiology, 2012, 217(2):216-224.

[4] Carroll MC. The complement system in regulation of adaptive immunity [J]. Nat Immunol, 2004, 5(10): 981-986.

[5] Dunkelberger JR, Song WC. Complement and its role in innate and adaptive immune responses [J]. Cell Res, 2010, 20(1):34-50.

[6] Lund V, Mackay IS. Staging in rhinosinusitis [J]. Rhinology, 1993,31(4):183-184.

[7] Bjornson AB, Mellencamp MA, Schiff GM. Complement is activated in the upper respiratory tract during influenza virus infection [J]. Am Rev Respir Dis, 1991, 143(5Pt1):1062-1066.

[8] Khan MA, Nicolls MR, Surguladze B, et al.Complement components as potential therapeutic targets for asthma treatment [J]. Respir Med, 2014,108(4):543-549.

[9] Laumonnier Y, Schmudde I, K?hl J. The role of complement in the diagnosis and management of allergic rhinitis and allergic asthma [J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2011, 11(2):122-130.

[10] 李梅愛, 曾 華, 譚曉明, 等. 血清超敏C反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、補(bǔ)體C3和C4在兒童全身炎性反應(yīng)綜合征中的臨床價值[J]. 中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志, 2014, 20(3): 235-238.

[11] Van Zele T, Coppieters F, Gevaert P, et al. Local complement activation in nasal polyposis [J]. Laryngoscope, 2009, 119(9):1753-1758.

[12] Schlosser RJ, Mulligan RM, Casey SE, et al. Alterations in gene expression of complement components in chronic rhinosinusitis [J]. Am J Rhinol Allergy, 2010, 24(1):21-25.

(本文編輯:張輝)

Changes of complement C3 and C4 in peripheral blood of patients with chronic rhinosinusitis

ZhengJing,YangLei,LuYingshen,XiaoLizhi,ZhangXiaowen

(DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,FirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

Objective:To investigate the changes of complement C3 and C4 in peripheral blood (PB) of patients with chronic rhinosinusitis (CRS) and its correlation with CRS. Methods:The clinical data of 188 CRS patients hospitalized in our deparment between March 2012 and May 2014 were retrospectively analyzed, and divided into the CRS without nasal polyps (CRSsNP) group (n=97) and the CRS with nasal polyps (CRSwNP) group (n=91). A contemporary cohort of 58 healthy subjects (no previous medical history) examined in our physical examination center was included in the control group. The complement C3 and C4 levels in PB were determined for correlation analysis with the clinical data of the CRS patients. Results:The C3 level in PB of 28 CRSsNP patients (28.87%) and 35 CRSwNP patients (38.46%) were decreased without statistically significant differences (P>0.05), and were significantly higher than that in the control normal group (3 cases, 5.17%,P<0.05). The C4 level in PB of 37 CRSsNP patients (38.14%) and 49 CRSwNP patients (53.84%) were decreased with statistically significant differences (P<0.05), and were significantly higher than that in the control normal group (2 cases, 3.45%,P<0.05). The C3 and C4 levels in PB of CRSsNP and CRSwNP were positively correlated(r=0.412,0.418,P<0.05). Significant correlation was found between C3 level in PB, neutrophil and CT score in CRSwNP patients (r=0.60,P<0.05). Conclusion：The complement system may play an important role in the pathogenesis of CRS. There are activation pathways in the complement system of different subtypes of CRS.

chronic rhinosinusitis; pathophysiology; complement C3; complement C4; immunity

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.04.003

國家自然科學(xué)基金(81200732)；廣東省自然科學(xué)基金(S2012040006823)。

鄭 靜(1980-),女，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。

R765.21

A

2095-9664(2015)04-0009-03

2015-02-15)

研究方向：鼻黏膜免疫和變態(tài)反應(yīng)。

*通訊作者：E-mail：hnxiaowen@yahoo.corn.cn