國(guó)內(nèi)曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的Meta分析

張媛媛，李曉東

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國(guó)內(nèi)曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的Meta分析

張媛媛，李曉東*

目的 采用Meta分析比較曲美他嗪聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效。方法 檢索CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)初始到2014年6月公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，資料提取，質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入16篇中文RCT文獻(xiàn)，均為高質(zhì)量研究。Meta分析結(jié)果顯示，曲美他嗪組在改善心絞痛臨床療效方面[OR=4.00，95%CI(2.85,5.60)，P<0.000 01]、改善心電圖療效方面[OR=2.55，95%CI(1.93，3.38)，P<0.000 01]以及綜合以上的總體療效方面[OR=3.64，95%CI(2.33，5.69)，P<0.000 01]均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論 曲美他嗪聯(lián)合常規(guī)治療，可以提高不穩(wěn)定型心絞痛的療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

曲美他嗪；常規(guī)治療；療效；Meta分析

0 引言

不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)是一組臨床綜合征，癥狀在穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，在短期內(nèi)進(jìn)展為急性心肌梗死，給患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。硝酸酯類、β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑等是既往的抗心絞痛常規(guī)治療方法，短期內(nèi)起到緩解心絞痛癥狀的作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥性很高，對(duì)其抗心絞痛和改善血流動(dòng)力學(xué)效果有很大的影響，并且其抗血小板聚集的作用大大降低[2]。曲美他嗪是一種新型、具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗心肌缺血藥物，可聯(lián)合應(yīng)用于常規(guī)治療。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，全面收集有關(guān)臨床對(duì)照試驗(yàn)，以比較曲美他嗪聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效，從而為臨床提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“曲美他嗪”、“不穩(wěn)定型心絞痛”為關(guān)鍵詞，查閱CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索建庫(kù)初始到2014年6月公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)均為關(guān)于曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②全部病例均已確診為不穩(wěn)定型心絞痛；按照國(guó)家衛(wèi)生部藥政局制定的《心血管藥物臨床研究報(bào)告原則》作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。③對(duì)照組為常規(guī)治療(包括給予β受體阻滯劑，硝酸酯類，鈣離子阻滯劑，抗凝、抗血小板、調(diào)脂及他汀類藥物等治療)；試驗(yàn)組(曲美他嗪組)為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪，20 mg/次，3次/d。④試驗(yàn)組與對(duì)照組在年齡、性別、一般狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病等均具有可比性。⑤經(jīng)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入高質(zhì)量文獻(xiàn)。⑥同一作者發(fā)表多篇類似文獻(xiàn)，分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入質(zhì)量評(píng)估分較高的文獻(xiàn)，對(duì)于有分歧而難以確定的文獻(xiàn)，由第一作者決定是否納入。

1.3 資料提取 資料提取先由兩名作者各自進(jìn)行，之后再進(jìn)行交叉核對(duì)。當(dāng)分歧而難以確定可否納入的文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)作者討論，最后經(jīng)第一作者決定是否納入。提取資料主要包括：①一般資料：第一作者姓名、題目、發(fā)表年限等；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，各組患者的病例數(shù)及干預(yù)措施、基線特征等；③結(jié)局指標(biāo)：兩組藥物療效的各項(xiàng)指標(biāo)(包括臨床、心電圖和總體療效)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 以國(guó)家衛(wèi)生部藥政局制定的《心血管藥物臨床研究報(bào)告原則》作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。總有效=顯效+有效。①心絞痛臨床療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心絞痛的臨床癥狀消失，或者心絞痛癥狀出現(xiàn)頻率及硝酸甘油服用量減少80%以上；有效：心絞痛癥狀出現(xiàn)頻率及硝酸甘油服用量減少50%～80%；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)、病情無(wú)變化或進(jìn)一步加重的患者。②心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：靜息心電圖ST-T恢復(fù)正常；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量減少50%～80%，靜息心電圖ST段下移減輕0.05～0.1 mV以上，但未達(dá)到正常水平，或主要導(dǎo)聯(lián)的T波由平坦轉(zhuǎn)為直立或倒置T波變淺達(dá)50%以上；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。③總體療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合心絞痛臨床及心電圖療效綜合評(píng)定。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如圖1。

圖1 Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用Meta分析專用統(tǒng)計(jì)軟件Rev Man 5.2進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析，分別計(jì)算各研究的OR值及其95%的可信區(qū)間(95%CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)采用I2定量分析異質(zhì)性大小，當(dāng)P>0.10，I2<50%時(shí)，認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則在解釋異質(zhì)性可能的原因后選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，Z檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 最初檢索文獻(xiàn)123篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，排除：①非RCT文獻(xiàn)41篇，②療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)未采用《心血管藥物臨床研究報(bào)告原則》或未明確提及33篇，③分組情況不明確或未明確提及可比性22篇，④低質(zhì)量文獻(xiàn)11篇。最后16篇相關(guān)文獻(xiàn)[1-16]納入本研究,均為中文文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總體療效 共納入7個(gè)研究[3,5,7,11-12,15-16]。各研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型(Fixed Mode)分析。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01],表明曲美他嗪組總體療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖2。

2.2.2 心絞痛臨床療效 共納入9個(gè)研究[1-2,4,6,8-10,13-14]。各研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.38，I2=7%)，故采用Fixed Mode分析。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01]，表明曲美他嗪組在改善心絞痛臨床療效的方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖3。

2.2.3 心絞痛心電圖療效 共納入9個(gè)研究[1,2,4,6,8-10,13-14]。各研究中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，故采用Fixed Mode分析。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01],表明曲美他嗪組改善心絞痛心電圖療效方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：干預(yù)措施：TMZ.曲美他嗪，RT.常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：1.臨床療效，2.心電圖療效，3.總體療效(臨床+心電圖)

圖2 曲美他嗪組與對(duì)照組對(duì)心絞痛總體療效比較的森林圖

2.2.4 安全性分析 16篇文獻(xiàn)中，有15篇明確提及安全性研究。其中，曲美他嗪組主要的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)[1,11,16]，與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 發(fā)表偏倚分析 以效應(yīng)量OR為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[OR])為縱坐標(biāo)，對(duì)入選文獻(xiàn)的總體療效繪制漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn),7個(gè)RCT的散點(diǎn)基本呈倒漏斗狀，分布對(duì)稱性較好，提示本研究結(jié)果受發(fā)表性偏倚影響的可能性較小。見(jiàn)圖5。

3 討論

當(dāng)冠脈的供血量與心肌的需求量間出現(xiàn)矛盾，冠狀動(dòng)脈的血流量不能滿足心肌代謝的要求時(shí)，可導(dǎo)致心肌出現(xiàn)急劇的、暫時(shí)的缺血缺氧而出現(xiàn)心絞痛[1,6]。UAP可以逆轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型心絞痛，也可以迅速發(fā)展為急性心肌梗死，甚至心源性猝死[8]，因此，UAP的正確診治具有極重要的臨床意義。

傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物的作用機(jī)制主要通過(guò)影響血流動(dòng)力學(xué)，降低氧耗，增加心肌供血，降低心率和動(dòng)脈血壓等[3]。近年來(lái)，隨著通過(guò)干預(yù)心肌能量代謝以及線粒體能量代謝治療缺血性心臟病研究[4-5]的不斷深入開(kāi)展，代謝治療已成為缺血性心臟病的重要治療手段之一。曲美他嗪是目前主要的代謝類抗心絞痛藥物。與傳統(tǒng)抗缺血藥相比，曲美他嗪不改變體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)，無(wú)血管擴(kuò)張作用，不伴隨冠狀動(dòng)脈血流量減少，無(wú)負(fù)性肌力作用[5]，同時(shí)不受氧供影響，對(duì)心肌缺血有保護(hù)作用[6]。其主要機(jī)制：①抑制線粒體內(nèi)3-KAT的活性，從而抑制脂肪酸的氧化過(guò)程，抑制心肌對(duì)脂肪酸的攝取過(guò)程，導(dǎo)致更多的葡萄糖氧化，為心肌提供更多的能量[5-7]。②減少細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+及Na+的超載，提高乳酸的利用率，減少細(xì)胞的酮體產(chǎn)生，保護(hù)心臟的收縮和舒張功能[8-10,14]。③提高氧自由基清除酶活性，減少氧自由基產(chǎn)生，避免細(xì)胞溶解和內(nèi)膜損傷[9,14,17-18]。

圖3 曲美他嗪組與對(duì)照組對(duì)心絞痛臨床療效比較的森林圖

圖4 曲美他嗪組與對(duì)照組對(duì)心絞痛心電圖療效比較的森林圖

圖5 總體療效的漏斗圖分析

Meta分析結(jié)果表明：曲美他嗪組在改善心絞痛臨床療效方面[OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01]、改善心電圖療效方面[OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01]以及綜合以上的總體療效方面[OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01]均優(yōu)于對(duì)照組。這與李延鴻(2012年)的Meta分析[19]結(jié)果是一致的。本研究納入文獻(xiàn)關(guān)于安全性研究大多均未作具體描述，暫未進(jìn)行Meta分析比較，李延鴻(2012年)的Meta分析[19]得出兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究有嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)估，尤其在基線特征中，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格的評(píng)估，以提高兩組的可比性。與之前Meta分析比較，納入5篇2012年后最新發(fā)表的文獻(xiàn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和低質(zhì)量文獻(xiàn)6篇。因此，所獲得的結(jié)果更符合實(shí)際。

Meta分析結(jié)論的客觀性必須基于具有高質(zhì)量的RCT和盡可能全面的文獻(xiàn)收集。本研究經(jīng)過(guò)Meta初步分析，得出曲美他嗪比對(duì)照組療效更有優(yōu)勢(shì)。雖然本文進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，但由于本文收集的文獻(xiàn)跨越的年限較長(zhǎng)，難免造成偏倚。鑒于本研究者水平有限，文章最終未納入英文、日文、俄文等文獻(xiàn)，存在檢索偏倚和發(fā)表偏倚，可能夸大兩者的關(guān)聯(lián)程度。解決上述不足需要在補(bǔ)充更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析，進(jìn)而得出科學(xué)可靠的結(jié)論。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合常規(guī)治療可以提高不穩(wěn)定型心絞痛的療效，而無(wú)明顯不良反應(yīng)，是一種安全有效的藥物，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用與推廣[20-23]。

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Efficacy of trimetazidine in the treatment of unstable angina pectoris:a Meta analysis in China

ZHANG Yuan-yuan,LI Xiao-dong*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To compare the efficacy of trimetazidine combined with routine therapy and routine therapy alone in the treatment of unstable angina pectoris by Meta-analysis.Methods Studies were identified by searching CNKI,CBM,VIP and Wanfang database from initial to June 2014.Studies were chosen according to the inclusion criteria and exclusion criteria,retrieve data and evaluate the quality.Meta-analysis was performed for the results of studies by using Rev Man 5.2 software.Results Sixteen high quality studies were included.The results showed:the clinical curative effect [OR=4.00,95%CI(2.85,5.60),P<0.000 01],the ECG efficacy [OR=2.55,95%CI(1.93,3.38),P<0.000 01] and the overall effect [OR=3.64,95%CI(2.33,5.69),P<0.000 01] of trimetazidine group were significantly higher than those of control group.Conclusion Trimetazidine combined with routine therapy could improve the curative effect of unstable angina pectoris,without obvious adverse reaction, so it is worthy of further promotion.

Trimetazidine;Routine therapy;Efficacy;Meta-analysis

2015-04-23

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511012