Apremilast研究進(jìn)展

杜彩云，隋義龍，張四喜，李艷嬌*

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Apremilast研究進(jìn)展

杜彩云1a，隋義龍1b，張四喜2，李艷嬌2*

Apremilast是一種口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于治療成人銀屑病關(guān)節(jié)炎和中至重度斑塊型銀屑病。大多數(shù)患者口服Apremilast的推薦劑量是30 mg/次，2次/d，與或不與食物同服。Apremilast一般耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。本文對(duì)Apremilast的藥理活性、藥代動(dòng)力學(xué)、劑量滴定、臨床研究、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述。

Apremilast；磷酸二酯酶4抑制劑；銀屑病關(guān)節(jié)炎；斑塊型銀屑??；臨床研究

0 引言

Apremilast(參考譯名：阿普斯特，商品名：Otezla)是一種口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，可特異性作用于環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，在炎癥細(xì)胞中占主導(dǎo)地位。PDE-4抑制劑可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)和增加抗炎細(xì)胞因子。Apremilast適用于治療有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎和中至重度斑塊型銀屑病的成年患者。銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病均是慢性病，可以使用生物制劑或常規(guī)系統(tǒng)性藥物治療，但生物療法昂貴，需要腸外給藥和專(zhuān)業(yè)的管理，而且生物制劑治療的患者有相當(dāng)一部分藥物會(huì)失去功效。因此，Apremilast為銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病患者提供了一種新的治療選擇。

1 藥理活性研究

Apremilast是選擇性PDE-4抑制劑，抑制從人類(lèi)單核細(xì)胞U937分離的PDE-4的半抑制濃度(IC50)是74 nmol/L[1]。通過(guò)體外細(xì)胞因子和趨化因子的抑制作用以及銀屑病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型，Apremilast在臨床前研究中的抗炎活性已經(jīng)被證實(shí)[1-5]。

對(duì)于銀屑病患者研究顯示，Apremilast具有免疫調(diào)節(jié)活性，可以減少表皮厚度和臨床反應(yīng)[6-7]。在一項(xiàng)開(kāi)放性、單組試驗(yàn)研究中，19例重癥銀屑病患者接受Apremilast 20 mg/d、29 d的治療，通過(guò)皮膚活檢，15例患者中的8例(53.3%)表皮厚度減少≥20%[6]。這些反應(yīng)的患者，真皮T細(xì)胞和CD11c細(xì)胞水平減少分別為28.8%和18.5%，表皮減少為42.6%和40.2%。

在一項(xiàng)包含30例頑固性斑塊型銀屑病患者的開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究中，Apremilast (20 mg，2次/d，服用12周)顯著降低表皮和真皮CD11c和CD3及表皮CD56水平[7]。Apremilast還可降低炎癥標(biāo)記物水平，包括誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、白介素(IL)-22、IL-12/IL-23p40、IL-23p19、IL-8和IL-17A。這些研究結(jié)果表明，Apremilast除了減少髓系樹(shù)突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)及T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞或NK-T細(xì)胞進(jìn)入真皮和表皮外，還可減少I(mǎi)L23/Th17和Th22反應(yīng)通路。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

Apremilast吸收迅速，口服后約2～3 h達(dá)到最大峰濃度，絕對(duì)生物利用度約為73%，血漿蛋白結(jié)合率約為68%，平均表觀分布容積為87 L[8]。對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的研究已經(jīng)表明，Apremilast的最佳藥物動(dòng)力學(xué)為一級(jí)吸收的一室模型[9-10]。

在健康志愿者的多劑量研究中，Apremilast表現(xiàn)為雙相消除和最小積累[11-12]。只有小部分(﹤4%)以原型經(jīng)尿液排出[11-12]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究顯示，Apremilast達(dá)峰時(shí)間為2～3 h，半衰期為6～9 h[12]。穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)與劑量不成正比。

在一項(xiàng)健康男性志愿者接受單劑[14C]Apremilast 20 mg的研究中顯示，Apremilast的主要消除路線是代謝清除[13]。大部分(58%)從尿中排出，39%從糞便排出。Apremilast通過(guò)多種途徑被代謝，主要代謝物是去甲基Apremilast葡萄糖醛酸，后者抑制PDE-4和腫瘤細(xì)胞壞死因子的作用不超過(guò)Apremilast的1/50。

在一項(xiàng)包括204例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究中[9]，給予患者Apremilast 40 mg 1次/d或20 mg 2次/d或安慰劑，Apremilast的平均清除率(CL/F)為7.06 L/h，分布容積(V/F)為85.8 L。時(shí)間和暴露反應(yīng)模型的模擬表明，Apremilast 30 mg 2次/d在安全性和有效性方面預(yù)計(jì)能達(dá)到最佳平衡。在一項(xiàng)包括19例嚴(yán)重斑塊銀屑病患者的單組、開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究中，Apremilast的平均清除率為10.4 L/h，分布容積為128 L[6]。Apremilast平均達(dá)峰時(shí)間為2 h，峰濃度為207.07 ng/mL，24 h藥時(shí)曲線下面積為1 799 ng·h/mL，平均半衰期為8.2 h。

3 與食物和藥物相互作用

食物攝入量對(duì)Apremilast藥物動(dòng)力學(xué)可能沒(méi)有顯著影響[8,14]。在健康男性志愿者的單劑量Ⅳ期交叉研究中，在進(jìn)食狀態(tài)或禁食狀態(tài)給予Apremilast 40 mg 1片或是20 mg膠囊2粒，生物利用度沒(méi)有顯著差異[14]。然而，在進(jìn)食狀態(tài)下兩種劑型達(dá)峰時(shí)間被推遲了1 h，半衰期略有下降。

在一項(xiàng)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(n=3)和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(n=12)的研究中，未發(fā)現(xiàn)Apremilast 30 mg 2次/d和甲氨蝶呤10～20 mg之間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[15]。Apremilast和甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)，其藥時(shí)曲線下面積和達(dá)峰濃度與單藥治療是相似的。

與強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑同時(shí)服用，可以減少Apremilast暴露，所以服用Apremilast的患者不推薦同時(shí)服用這些藥物(包括利福平、苯巴比妥、卡馬西平和苯妥英)[8]。

4 劑量滴定

對(duì)于大多數(shù)患者口服Apremilast的推薦劑量是30 mg/次，2次/d，與或不與食物同服[8]。為了減少胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，Apremilast按照以下給藥時(shí)間表點(diǎn)滴調(diào)整至推薦劑量：第1天，早晨10 mg；第2天，早晨和傍晚各10 mg；第3天，早晨10 mg，傍晚20 mg；第4天，早晨和傍晚各20 mg；第5天，早晨20 mg，傍晚30 mg；第6天及以后，30 mg/次，2次/d[8]。嚴(yán)重腎損傷(肌酐清除率﹤30 mL/min)的患者，推薦劑量是30 mg 1次/d；對(duì)嚴(yán)重腎損傷患者初始劑量的點(diǎn)滴調(diào)整，是用上述時(shí)間表的早晨劑量滴定的[8]。

5 臨床研究

5.1 銀屑病關(guān)節(jié)炎 通過(guò)4個(gè)為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)Apremilast進(jìn)行了評(píng)估。PALACE-1(n=504)、PALACE-2(n=484)及PALACE-3(n=505)試驗(yàn)包括之前使用抗風(fēng)濕藥和/或生物制劑治療的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，在PALACE-3試驗(yàn)中要求患者銀屑病病變至少有1個(gè)直徑≥2 cm[16-17]。在PALACE-4試驗(yàn)(n=527)中活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者沒(méi)有經(jīng)過(guò)抗風(fēng)濕治療[18]。在這4個(gè)試驗(yàn)中，患者隨機(jī)應(yīng)用Apremilast 20 mg 2次/d、Apremilast 30 mg 2次/d或安慰劑進(jìn)行治療[16-19]。在第16周，腫脹沒(méi)有減輕和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥20%的患者符合早期設(shè)計(jì)方案被忽略；剩余安慰劑組患者重新隨機(jī)給予Apremilast 20 mg 2次/d或30 mg 2次/d繼續(xù)剩余的研究，Apremilast組繼續(xù)現(xiàn)有的藥物治療。24周時(shí)安慰劑組的患者重新隨機(jī)給予Apremilast 20 mg 2次/d或30 mg 2次/d繼續(xù)剩余的研究。在PALACE-1、2和3試驗(yàn)中，對(duì)接受抗風(fēng)濕治療的患者進(jìn)行分級(jí)，除了研究藥物治療外，允許繼續(xù)接受穩(wěn)定的抗風(fēng)濕治療[17,20-24]。在PALACE研究中，主要終點(diǎn)是在第16周通過(guò)美國(guó)的風(fēng)濕病評(píng)分(ACR20)患者比例有所改善(≥20%)[16-18,25]。

在PALACE-1、2和3試驗(yàn)中，16周時(shí)Apremilast的ACR20響應(yīng)率顯著高于安慰劑[16-17,25]。在PALACE-1試驗(yàn)中，Apremilast 20、30 mg (2次/d)的ACR20響應(yīng)率分別為31.3%和39.8%，與安慰劑組19.4%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014 0和P=0.000 1)[17,26]。在Apremilast 30 mg 2次/d組，16周時(shí)接受Apremilast單藥治療和單純生物療法的患者ACR20響應(yīng)率大于整個(gè)群體[20]。Apremilast 20 mg 2次/d組ACR20響應(yīng)率也明顯高于整個(gè)群體的安慰劑組和接受Apremilast單藥治療的子群[20]。在PALACE-2研究中，Apremilast 20、30 mg的ACR20響應(yīng)率分別為38.4%和34.4%，與安慰劑組19.5%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 2和P=0.002 4)[22]。在PALACE-3研究中，在第16周Apremilast 20、30 mg的ACR20響應(yīng)率分別為29.4%和42.8%，與安慰劑組18.9%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02和P<0.000 1)[24]。接受Apremilast 20 mg單藥治療的患者ACR20響應(yīng)率為25% (與安慰劑的14%比較，P=NS)，Apremilast 30 mg為45% (與安慰劑的14%比較，P<0.005)[23]。研究藥物之外，接受抗風(fēng)濕治療的患者中，安慰劑組ACR20響應(yīng)率為22%，Apremilast 20 mg組為32%(與安慰劑比較，P=NS)，Apremilast 30 mg組為42% (與安慰劑比較，P≤0.005)[23]。單純生物療法的患者也有類(lèi)似的結(jié)果。

在這3項(xiàng)研究中，一開(kāi)始就應(yīng)用Apremilast的患者在52周的治療中ACR20響應(yīng)率一直持續(xù)[17,22,27]。Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d的患者，ACR20響應(yīng)率在PALACE-1研究中分別為63.0%和54.6%[17]，在PALACE-2研究中分別為52.9%和52.6%[22]，在PALACE-3研究中分別為56.0%和63.0%[27]。三項(xiàng)研究中，第16周或第24周從安慰劑組轉(zhuǎn)向Apremilast組的患者，與在整個(gè)研究中一直應(yīng)用Apremilast治療的患者的響應(yīng)率是一致的[17,22,27]。

PALACE-1、2、3試驗(yàn)中，應(yīng)用Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d在次要試驗(yàn)評(píng)估指標(biāo)中也有提高，包括腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SJC)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)，馬斯特里赫特強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評(píng)分(MASES)，指炎計(jì)數(shù)，短表36(SF-36)的生理功能和物理組件匯總評(píng)分，健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)，疾病活動(dòng)性評(píng)分(DAS28)，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分[16,19-27]。

在PALACE-4研究中，對(duì)于單純應(yīng)用抗風(fēng)濕性藥物的患者來(lái)說(shuō)，Apremilast是有效的[27]。在一項(xiàng)501例患者的方案分析中，16周時(shí)Apremilast的ACR響應(yīng)率明顯高于安慰劑。從研究開(kāi)始就接受Apremilast 20 mg 2次/d和30 mg 2次/d的患者，在第52周，ACR20響應(yīng)率分別是53%和59%，ACR50響應(yīng)率分別是27%和32%，ACR70響應(yīng)率分別是14%和18%。在整個(gè)研究過(guò)程中一直接受Apremilast的患者，52周時(shí)HAQ-DI評(píng)分、SJC、TJC、馬斯特里赫特強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評(píng)分、指炎計(jì)數(shù)及銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分均有明顯改善。

5.2 斑塊型銀屑病 在ESTEEM1的研究中，中至重度銀屑病患者接受Apremilast 30 mg 2次/d治療產(chǎn)生顯著的效果[28]。其中，844例患者隨機(jī)2∶1接受Apremilast 30 mg 2次/d或安慰劑治療16周，從第16周開(kāi)始，安慰劑組患者開(kāi)始使用Apremilast。在第32周，PASI75響應(yīng)率有提高的患者進(jìn)入盲戒斷期，32～52周期間，隨機(jī)1∶1繼續(xù)Apremilast治療或轉(zhuǎn)為安慰劑組，后者如失去PASI75響應(yīng)率，重新開(kāi)始Apremilast治療。第16周時(shí)，Apremilast組PASI75和PASI50響應(yīng)率分別是33.1%和58.7%，與安慰劑組的5.3%和17.0%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。接受Apremilast的患者PASI評(píng)分從基線的平均改變也有顯著提高(-52.1% vs.16.8%，P<0.000 1)[28-29]。第32周時(shí)，最初隨機(jī)接受安慰劑治療和研究開(kāi)始就使用Apremilast治療的患者，其PASI響應(yīng)率是相似的。第52周時(shí)，在第32周被隨機(jī)分到Apremilast組的患者PASI75響應(yīng)率是61.0%(n=77)，隨機(jī)分到安慰劑組的是11.7%(n=77)。轉(zhuǎn)到安慰劑組患者的PASI75響應(yīng)率丟失的平均時(shí)間是5.1周，響應(yīng)率丟失重新接受Apremilast治療的患者中，70.3%又達(dá)到了PASI75響應(yīng)率[28]。

ESTEEM-2研究包括413例中至重度銀屑病患者，與ESTEEM-1遵循相同的設(shè)計(jì)[30]。第16周時(shí)被隨機(jī)分到Apremilast 30 mg 2次/d組的患者PASI75和PASI50響應(yīng)率有顯著提高。Apremilast組和安慰劑組PASI評(píng)分從基線的平均變化分別是-50.9%和-15.8%。Apremilast組靜態(tài)醫(yī)生的全球評(píng)估(sPGA)評(píng)分0或1分的患者比例較安慰劑組有顯著提高。第16周時(shí)，Apremilast組患者的指甲、頭皮、掌跖區(qū)的響應(yīng)率較安慰劑組有顯著提高[30]。

在一項(xiàng)包括352例患者隨機(jī)、對(duì)照、劑量范圍變化的Ⅱb期研究中，對(duì)于中至重度銀屑病患者Apremilast 20或30 mg 2次/d的劑量是有效的[31]。第16周時(shí)，Apremilast 20 mg 2次/d 組、30 mg 2次/d組與安慰劑組比較，PASI75響應(yīng)率、sPGA評(píng)分0或1分及瘙癢癥的視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分均有顯著改善。其中，16周時(shí)，發(fā)現(xiàn)改善健康相關(guān)生活質(zhì)量的措施；與安慰劑組比較，Apremilast 20 mg和Apremilast 30 mg 2次/d的劑量在皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評(píng)分中具有臨床意義的改善[32]。

5.3 強(qiáng)直性脊柱炎 強(qiáng)直性脊柱炎患者的一項(xiàng)Ⅱ期初步研究結(jié)果表明，對(duì)于這一適應(yīng)證Apremilast有一定作用[33]。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，登記38例有癥狀的強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性疾病的證據(jù)，這些患者接受Apremilast 30 mg 2次/d或安慰劑治療12周。強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)的主要終點(diǎn)變化在12周時(shí)未顯現(xiàn)。Apremilast與安慰劑的BASDAI、強(qiáng)直性脊柱炎功能指標(biāo)和計(jì)量指標(biāo)得分之間無(wú)顯著差異。Apremilast組和安慰劑組的強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)價(jià)研究評(píng)分≥20%(ASAS20響應(yīng))的改進(jìn)率分別為35.3和15.8%(P=NS)。與安慰劑相比，Apremilast使某些骨生物標(biāo)志物(血清破骨細(xì)胞分化因子，破骨細(xì)胞分化因子：骨保護(hù)蛋白比率，血漿硬化蛋白)明顯減少。

5.4 白塞氏綜合征 在一項(xiàng)包括111例白塞氏綜合征患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，采用Apremilast 30 mg 2次/d治療口腔潰瘍是有效的，111例患者均無(wú)主要器官受累[34-35]?？谇粷兓颊咴谥委熐?周出現(xiàn)改善[35]。經(jīng)過(guò)12周治療，接受Apremilast的口腔潰瘍患者有較好的反應(yīng)，(與安慰劑比較P<0.000 1)[34-35]。再進(jìn)一步接受12周的Apremilast開(kāi)放治療，繼續(xù)顯示了Apremilast的益處。24周治療終止后，口腔潰瘍數(shù)量的減少?zèng)]有持續(xù)。12周時(shí)，Apremilast組的所有10例生殖器潰瘍患者完全反應(yīng)，安慰劑組的6例患者3例有反應(yīng)(P=0.036)[35]。12周時(shí)，與安慰劑比較，Apremilast與口腔潰瘍疼痛減輕相關(guān)[34]。

5.5 特應(yīng)性皮炎 在一項(xiàng)包括16例特應(yīng)性皮炎患者的開(kāi)放性試點(diǎn)研究中，顯示Apremilast有作用[36]。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，應(yīng)用Apremilast 20 mg 2次/d(n=6)治療的患者，瘙癢評(píng)分(P=0.02)和DLQI評(píng)分(P=0.003)在基線水平上均有顯著減少。采用Apremilast 30 mg 2次/d (n=10)的患者接受治療6個(gè)月。3個(gè)月時(shí)，DLQI評(píng)分(P=0.01)、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(EASI)評(píng)分(P=0.008)在基線水平上有顯著改善。6個(gè)月后，EASI評(píng)分(P=0.002)、瘙癢評(píng)分(P=0.03)和DLQI評(píng)分(P=0.03)與基線水平比較有顯著提高。在另一項(xiàng)研究中，12周時(shí)，10例患者中有2例在調(diào)查的全球評(píng)估(IGA)分?jǐn)?shù)中產(chǎn)生≥2分的改進(jìn)[37]?；颊咧杏?0%在EASI評(píng)分中產(chǎn)生≥75%的改進(jìn)，另有10%有≥50%的改進(jìn)。

5.6 其他適應(yīng)證 在一些小型的、開(kāi)放性、不受控研究中，表明Apremilast對(duì)患有皮膚結(jié)節(jié)病[38]、盤(pán)狀紅斑狼瘡[39]、扁平苔癬[40]和前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征[41]的患者有作用。然而，針對(duì)這些適應(yīng)證目前沒(méi)有進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

6 不良反應(yīng)

在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，Apremilast一般耐受性良好。一項(xiàng)來(lái)自PALACE-1、2、3試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析顯示，大多數(shù)的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的最初2周，在治療期間得到解決[8]。在1～16周的治療中，Apremilast接受者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率為4.6%，安慰劑組為1.2%。Apremilast 30 mg 2次/d最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、頭痛。接受Apremilast治療的患者，在6～112 d期間發(fā)生的大于2%不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、嘔吐、鼻咽炎和上腹部疼痛。在臨床試驗(yàn)中Apremilast接受者的其他不良反應(yīng)還包括過(guò)敏、體重減輕、頻繁的腸道運(yùn)動(dòng)、胃食管反流病、消化不良、食欲下降、偏頭痛、咳嗽、皮疹。

在治療最初的24周，Apremilast 20、30 mg 2次/d不良反應(yīng)發(fā)生率分別為61.5%和60.8%，安慰劑組為47.5%[42]。1例患者(Apremilast 20 mg 2次/d)因多器官衰竭死亡，但未疑診與治療相關(guān)[42]。在PALACE-1、2、3研究中，與0～24周相比，24～52周沒(méi)有新的安全事件，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[43]。大多數(shù)不良反應(yīng)在嚴(yán)重程度上屬于輕至中度。Apremilast治療期間，觀察到的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常沒(méi)有任何臨床意義。明顯的血液和臨床化學(xué)異常罕見(jiàn)，大多是短暫的，并沒(méi)有表現(xiàn)出與劑量或治療相關(guān)[44]。另外，在銀屑病患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Apremilast也顯示了相似的耐受性[30,45]。

7 結(jié)論

Apremilast是一種口服小分子PDE-4抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控促炎癥和抗炎介質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)，提升細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。藥效學(xué)資料表明，Apremilast通過(guò)調(diào)控TNF-α、IL-23和其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)相應(yīng)下調(diào)炎性反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證明，以30 mg/次，2次/d的劑量服用Apremilast，可有效改善銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病患者的癥狀和體征。臨床試驗(yàn)顯示，Apremilast最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎，大多數(shù)為輕至中度，可以耐受。所以，對(duì)醫(yī)師和患者而言，Apremilast是一種有臨床意義的新的治療選擇。

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Research progress on apremilast

DU Cai-yun1a，SUI Yi-long1b，ZHANG Si-xi2，LI Yan-jiao2*

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Anesthesiology,The People′s Hospital of Dehui,Jilin 130300,China;2.Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

Apremilast is an oral small molecule inhibitor of type-4 cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE-4),the global approval of apremilast was granted by the US FDA for the treatment of active psoriatic arthritis and plaque psoriasis in adults.The recommended dosage of oral apremilast for most patients is 30 mg twice daily (bid),taken with or without food.Apremilast is generally well tolerated without serious adverse reaction.The pharmacological activity,pharmacokinetics,dosage,clinical research,adverse events and other aspects of apremilast are summarized in the article.

Apremilast;Phosphodiesterase 4 inhibitor;Psoriatic arthritis;Plaque psoriasis;Clinical research

2015-06-03

1.德惠市人民醫(yī)院a.藥劑科，b.麻醉科，吉林 德惠 130300；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511030