布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療對老年哮喘和COPD患者炎性細胞因子的影響

王冬梅，陳閃閃，張國俊，孟玉紅*

?

布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療對老年哮喘和COPD患者炎性細胞因子的影響

王冬梅1，陳閃閃2，張國俊2，孟玉紅1*

目的 探討布地奈德和福莫特羅對老年哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能和外周血中炎性細胞因子的影響。方法 收集哮喘和COPD初診老年患者各30例，并將體檢的健康老年人作為對照組，在入院24 h內(nèi)收集血液測定患者血脂、肺呼吸量等指標(biāo)；在治療3個月后，測定哮喘組和COPD組患者肺功能和血中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-4、IL-5、IL-6和IL-13水平。結(jié)果 治療前哮喘組患者血中hs-CRP、IL-5和IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)；并且COPD組患者hs-CRP和IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)。經(jīng)過治療后，哮喘組和COPD組患者的FEV1/FVC和FEV1(%)均明顯增加(P<0.05)；并且兩組患者血清IL-6水平均明顯低于治療前(P<0.05)。結(jié)論 布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療不但能改善哮喘和COPD患者肺功能，還能降低血中IL-6水平。

布地奈德；福莫特羅；哮喘；慢性阻塞性肺疾??；炎性細胞因子

0 引言

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種發(fā)病率較高的氣道疾病，以呼吸道的慢性炎癥為特征。其中，老年患者的致殘率、死亡率較高，是嚴重威脅老年人健康的重要疾病。在我國多達3億人患有哮喘，并且COPD的疾病負擔(dān)在5%～13%[1]。哮喘和COPD反復(fù)的急性加重是其肺功能持續(xù)下降的主要原因，其中炎性細胞因子參與哮喘和COPD急性加重期的病理過程。本研究主要探討布地奈德和福莫特羅吸入治療對哮喘患者和COPD患者肺功能和外周血中炎性細胞因子的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年10月至2014年10月在我院呼吸科住院治療的新診斷的哮喘和COPD患者各30例。哮喘病例的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定的哮喘防治指南[2]；COPD病例的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病(COPD)學(xué)組修訂的COPD診治指南的診治標(biāo)準(zhǔn)(2007年)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有哮喘、COPD及其他自身免疫性疾病史；哮喘伴發(fā)COPD者；有其他炎癥并存疾??；過去1個月使用糖皮質(zhì)激素和腎上腺素β2受體激動劑；在過去6個月發(fā)生過心肌梗死；充血性心力衰竭；肝功能紊亂；腎衰竭；癌癥。以30名進行健康體檢的健康老年人作為對照組。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 實驗分組 收集對照組和患者的一般信息、吸煙史和醫(yī)療史等。對照組、哮喘組和COPD組患者進行物理檢查、呼吸量等肺功能指標(biāo)測定、進行超聲心動圖和心電圖檢查。之后全部患者給予吸氧、抗感染等常規(guī)對癥治療；并給予布地奈德(瑞典阿斯利康，400 μg，2次/d)和福莫特羅(瑞典阿斯利康，4.5 μg，2次/d)，連續(xù)治療3個月。

1.3 指標(biāo)測定 在入院第1天早晨用真空采血管留取對照組、哮喘組和COPD組患者的血樣，在1 500 g下離心10 min，吸取血清并儲存于-80 ℃冰箱中待用；實驗開始前，用奧林巴斯全自動生化儀(OLYMPUSAU-600)測定所有三組研究對象三酰甘油(TG)水平、總膽固醇(TC)水平；用ELISA試劑盒(上海百沃公司)測定血清hs-CRP、IL-4、IL-5、IL-6和IL-13。治療3個月后，對哮喘組和COPD組研究對象隨訪，留取血樣，并測定血清hs-CRP、IL-4、IL-5、IL-6和IL-13，檢測肺功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的基本情況 三組研究對象基本情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 三組研究對象基線資料

2.2 療效指標(biāo)評價

2.2.1 治療前后三組患者肺功能比較 治療前哮喘組和COPD組的FEV1/FVC、FEV1(%)、FEV1(L)和FVC(%)均明顯低于對照組(P<0.05)；哮喘組FEV1/FVC明顯高于COPD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過治療后，哮喘組FEV1/FVC、FEV1(%)、FEV1(L)、FVC(%)和FVC(L)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；并且哮喘組和COPD組患者治療后FEV1/FVC和FEV1(L)明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但COPD組的FEV1(%)、FEV1(L)水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后肺功能各項指標(biāo)比較

注：*與對照組比較，P<0.05；#與哮喘組比較，P<0.05；△與本組治療前比較，P<0.05

2.2.2 治療3個月后三組患者炎性標(biāo)志物比較 哮喘組患者治療前血清hs-CRP、IL-5水平和IL-6水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；哮喘組患者治療后血清IL-6水平明顯低于治療前(P<0.05)。COPD組患者治療前血清hs-CRP和IL-6水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；COPD組患者治療后血清IL-6水平明顯低于治療前(P<0.05)。見表3。

表3 三組研究對象炎性標(biāo)志物水平

注：*與對照組比較，P<0.05；△與本組治療前比較，P<0.05

2.3 安全性評價 在實驗進行過程中，兩組患者治療期間均未報告嚴重哮喘和COPD進展事件；未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)事件。

3 討論

盡管哮喘和COPD這兩種疾病在臨床表現(xiàn)上具有許多相似之處，并且都會造成炎性細胞因子水平增加，但病理生理機制完全不同。布地奈德是常用的吸入型糖皮質(zhì)激素，福莫特羅是β2受體激動劑，在臨床上這兩類患者常用兩種藥物聯(lián)合治療哮喘和COPD。一項對6～12歲哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德和福莫特羅聯(lián)合應(yīng)用明顯改善了肺功能，并且未觀察到任何不良反應(yīng)事件[4]；但二者聯(lián)合使用對患者外周血中炎性細胞因子的影響報道甚少。

目前，研究已經(jīng)報道Th2在哮喘炎癥的發(fā)起中起重要作用；通過釋放細胞因子，Th2細胞能募集B細胞、嗜酸細胞和肥大細胞進入氣道炎癥反應(yīng)系統(tǒng)[5]。并且CD4+Th2免疫應(yīng)答和其相關(guān)的細胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)在哮喘中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物聯(lián)合治療后，對患者血清IL-4、IL-5和IL-13水平均無明顯影響。IL-6是由支氣管上皮細胞和樹突細胞、CD8+和CD4+T細胞釋放的多效性促炎癥因子，不但在COPD的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，與嚴重COPD密切相關(guān)[6-7]；并且與嚴重的哮喘相關(guān)[8]。早期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖哮喘患者血清增加的IL-6水平與損害的肺功能相關(guān)[9]。此外，還有研究報道，COPD患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6明顯升高；并且與肺功能和生活質(zhì)量具有負相關(guān)性[10]。一項對胸廓手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德單獨使用在改善肺功能的同時，還能明顯降低肺泡灌洗液的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平，提示布地奈德具有潛在的抗炎作用[11]。Takeyama等[12]研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德和福莫特羅單獨使用，對于治療緩解持續(xù)性哮喘都很有效，并且能顯著降低氣道炎癥，但該研究未觀察二者聯(lián)合治療對哮喘的抗炎效果。最近，Akamatsu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德和福莫特羅聯(lián)合使用能改善哮喘患者外周氣道和肺泡炎癥。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療后，哮喘患者和COPD患者肺功能明顯改善，而且血清IL-6水平明顯降低，提示IL-6可能是哮喘和COPD治療的潛在靶點，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能通過影響IL-6水平來改善肺功能。

綜上所述，布地奈德和福莫特羅是哮喘患者和COPD患者常用藥物，二者聯(lián)合使用在改善肺功能的同時，還能降低外周血中炎性細胞因子IL-6的水平，對于治療哮喘和COPD具有重要的價值和臨床意義。

[1] Fang X,Wang X,Bai C.COPD in China:the burden and importance of proper management[J].Chest,2011,139(4):920-929.

[2] 支氣管哮喘防治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(3):177-185.

[3] 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007(1):8-17.

[4] Berger WE,Gillen M,Eckerwall G,et al.Bronchodilator effect of single-dose formoterol administered by pressurized metered-dose inhaler in children with asthma aged 6 to <12 years receiving budesonide[J].Allergy Asthma Proc,2014,35(2):134-140.

[5] Robinson DS.Regulatory T cells and asthma[J].Clin Exp Allergy,2009,39(9):1314-1323.

[6] Vega L.Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2009,361(10):1024.

[7] Liang R,Zhang W,Song YM.Levels of leptin and IL-6 in lungs and blood are associated with the severity of chronic obstructive pulmonary disease in patients and rat models[J].Mol Med Rep,2013,7(5):1470-1476.

[8] Tang XQ,Sun WP,Xu HB,et al.The changes in the levels of IL-6,IL-17,and IL-21 in the acute stage of childhood asthma[J].Clin Lab,2013,59(11-12):1381-1387.

[9] Dixon AE,Shade DM,Cohen RI,et al.Effect of obesity on clinical presentation and response to treatment in asthma[J].J Asthma,2006,43(7):553-558.

[10]劉溫娟，梁蕊.COPD患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6的檢測及其與肺功能和生活質(zhì)量的相關(guān)性研究[J].臨床肺科雜志,2013,18(4):616-617.

[11]Ju NY,Gao H,Huang W,et al.Therapeutic effect of inhaled budesonide (Pulmicort(R) Turbuhaler) on the inflammatory response to one-lung ventilation[J].Anaesthesia,2014,69(1):14-23.

[12]Takeyama K,Kondo M,Tagaya E,et al.Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in moderate-to-severe asthma:effects on eosinophilic airway inflammation[J].Allergy Asthma Proc,2014,35(2):141-147.

[13]Akamatsu T,Shirai T,Kato M,et al.Switching from salmeterol/fluticasone to formoterol/budesonide combinations improves peripheral airway/alveolar inflammation in asthma[J].Pulm Pharmacol Ther,2014,27(1):52-56.

Effect of budesonide and formoterol on inflammatory cytokine in elderly patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease

WANG Dong-mei1,CHEN Shan-shan2,ZHANG Guo-jun2,MENG Yu-hong1*

(1.Department of Internal Medicine,Luohe Sixth People′s Hospital,Luohe 462000,China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

Objective To explore the effects of budesonide combined with formoterol on lung function and inflammatory cytokine in elderly patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods The elderly asthma patients (n=30) and COPD patients (n=30) diagnosed firstly in our hospital were collected.Moreover,30 healthy elderly people were collected as control group.The plasma lipid (including TG,TC,HDL and LDL) and pulmonary respiration parameters were determined within 24 h.After 3-month treatment of budesonide and formoterol,the hs-CRP,IL-2,IL-4,IL-6 and IL-13 of asthma group and COPD group were determined;pulmonary respiration parameters were also measured.Results Before treatment,the hs-CRP,IL-5 and IL-6 levels in asthma group were significantly higher than those of control group (P<0.05);the hs-CRP and IL-6 levels in COPD group were significantly higher than those of control group (P<0.05).After the treatment of budesonide and formoterol,both FEV1/FVC and FEV1(%) were markedly increased (P<0.05);the levels of IL-6 in asthma group and COPD group decreased significantly (P<0.05).Conclusion Budesonide combined with formoterol on asthma and COPD can improve the lung function,and decrease the level of IL-6.

Budesonide;Formoterol;Asthma;Chronic obstructive pulmonary disease;Inflammatory cytokine

2015-04-08

1.河南省漯河市第六人民醫(yī)院內(nèi)一科，河南 漯河

462000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)一科，鄭州 450052

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃重點項目(201302005)

10.14053/j.cnki.ppcr.201511010

*通信作者