伏立康唑治療兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染的臨床分析

趙愛玲 劉煒

伏立康唑治療兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染的臨床分析

趙愛玲 劉煒

目的評價(jià)伏立康唑治療兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染的療效及安全性。方法46例血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染的患兒, 給予伏立康唑治療。重癥者首日予以負(fù)荷劑量6 mg/ (kg·次), q.12 h., 次日起給予維持劑量4 mg / (kg·次), q.12 h.；輕癥者給予伏立康唑片口服,劑量為200 mg, q.12 h., 序貫治療14～42 d。觀察療效。結(jié)果伏立康唑有效率為67.4％, 只有少數(shù)患兒出現(xiàn)輕度肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、視覺異常等不良反應(yīng)。結(jié)論伏立康唑治療兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染效果好, 毒副作用少, 是一種安全高效的抗真菌藥物, 值得臨床推廣。

伏立康唑；侵襲性真菌感染；血液系統(tǒng)惡性腫瘤

隨著化療藥物、免疫抑制劑、廣譜抗生素以及激素等聯(lián)合應(yīng)用, 使得原本就存在免疫缺陷的血液系統(tǒng)腫瘤患兒侵襲性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的發(fā)生率不斷增高。但是由于IFI病情進(jìn)展迅速, 病死率高, 已成為威脅血液腫瘤患兒長期生存的主要因素之一。近年來, 中國侵襲性真菌感染工作組和兒科呼吸學(xué)組相繼制訂了有關(guān)IFI的診療標(biāo)準(zhǔn)和指南[1,2］, 為臨床及時(shí)診治兒童IFI提供了可靠的理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。伏立康唑作為新型的三唑類藥物, 具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn), 對念珠菌、曲霉菌及少見的霉菌均有良好的抗菌活性。本文回顧性分析3年來本科利用伏立康唑針劑或片劑治療血液系統(tǒng)腫瘤合并IFI患兒46例, 并對臨床療效等方面進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本科2011年7月～2014年6月46例住院患兒為研究對象。其中男26例, 女20例。年齡10個(gè)月～14歲, 中位年齡8歲。根據(jù)形態(tài)學(xué)(M)、免疫學(xué)(I)、細(xì)胞遺傳學(xué)(C)及分子生物學(xué)(M)診斷, 急性髓細(xì)胞白血病18例, 急性淋巴細(xì)胞白血病23例, 多發(fā)性骨髓瘤2例, 非霍奇金淋巴瘤3例。

1.2 主要臨床表現(xiàn) 血液系統(tǒng)腫瘤合并IFI主要累及患兒呼吸系統(tǒng), 發(fā)熱為主要表現(xiàn), 并伴有咳嗽咯痰、胸悶胸痛等,占80.4％ (37/46)。消化系統(tǒng)癥狀為腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等,占13.0％ (6/46), 其中3例患兒同時(shí)累及呼吸和消化系統(tǒng)；口腔和血液系統(tǒng)占6.5％(3/46)。用伏立康唑前均聯(lián)合使用過廣譜抗菌藥物(包括第三代頭孢菌素、萬古霉素等)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國IFI工作組制定的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》, 將入選病例分為確診IFI、臨床診斷IFI、擬診IFI3個(gè)等級(jí)[1,2］。

1.4 治療方法 對于一般狀況差、肺部或腸道等癥狀重的患兒給予伏立康唑針劑(輝瑞制藥有限公司, 生產(chǎn)批號(hào)：9120501)靜脈滴注, 首日給予負(fù)荷劑量6 mg/ (kg·次), q.12 h. ,共2次, 次日起給予維持劑量4 mg/ (kg·次), q.12 h.。一般狀況好、肺部或腸道等癥狀輕的患兒給予伏立康唑片(輝瑞制藥有限公司, 生產(chǎn)批號(hào)：910137536、910316038)口服, 劑量為200 mg, q.12 h., 序貫治療14～42 d。根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)變化和微生物學(xué)反應(yīng)確定具體療程。

1.5 療效判定 按照中國IFI工作組制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[1］, 分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。①痊愈：臨床癥狀和體征消失,影像學(xué)檢查基本正常；②顯效：臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn), 影像學(xué)檢查≥50％好轉(zhuǎn)；③進(jìn)步：臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)或稍有好轉(zhuǎn), 影像學(xué)檢查<50％好轉(zhuǎn)；④無效：臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查均惡化。以痊愈和顯效計(jì)算有效率, 進(jìn)步及無效為無效病例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(％)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 本組46例使用伏立康唑治療患兒中, 痊愈7例(15.2％), 顯效24例(52.2％), 進(jìn)步7例(15.2％), 無效8例(17.4％), 有效為31例(67.4％)；其中確診組、臨床診斷組和擬診組的有效例數(shù)(率)分別為3例(75.0％)、9例(69.2％)和19例(65.5％)。確診組和臨床診斷組有效率高于擬診組,但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 見表1。此外,41例單用伏立康唑抗真菌治療, 有效率為56.1％(23/41),5例給予伏立康唑與其他抗真菌藥(如兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑等)聯(lián)合治療, 有效率60.0％(3/5)；單用與聯(lián)合治療有效率相比, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 伏立康唑治療血液腫瘤病侵襲性真菌感染療效分析[n(％)］

2.2 真菌學(xué)結(jié)果46例病例中共培養(yǎng)出真菌12株, 具體為白色念珠菌5株(41.7％), 熱帶念珠菌2株(16.7％), 光滑念珠菌2株(16.7％), 曲霉菌3株(25.0％)；曲霉菌和熱帶念珠菌感染的有效率分別為67.0％和50.0％。

2.3 不良反應(yīng)46例患兒中,5例出現(xiàn)輕度肝功能損害, 保肝治療后恢復(fù)正常；3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng), 對癥處理后緩解；1例口服伏立康唑片過程中出現(xiàn)皮疹, 停藥后皮疹消失；1例出現(xiàn)黃視、視力減弱, 停藥后癥狀消失；1例出現(xiàn)低鉀血癥,補(bǔ)鉀治療后指標(biāo)恢復(fù)正常；其余患兒未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

IFI是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患兒常見的嚴(yán)重并發(fā)癥, 病死率達(dá)20％～30％, 急性白血病和接受造血干細(xì)胞移植治療的病例中, 伴發(fā)IFI比例為26％～30％, 而且隨著臨床藥物的不斷應(yīng)用, 發(fā)生率呈逐年上升的趨勢[3-5］。相關(guān)報(bào)道, 急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征和淋巴瘤患者合并IFI發(fā)生率分別為35.4％,43.6％,22.2％和10.5％[6］。由于IFI起病隱匿, 臨床癥狀不典型, 大部分患兒得不到及時(shí)有效的治療, 常常成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患兒死亡的主要原因, 故及早有效的治療可以降低患兒的病死率。

近年來, 由于有效的抗真菌藥物應(yīng)用, 降低了血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)IFI的病死率。據(jù)報(bào)道, 急性髓細(xì)胞白血病患者的病死率從以前的48％下降到38.5％, 經(jīng)驗(yàn)性治療能顯著降低血液腫瘤患者IFI的發(fā)生, 且不增加不良反應(yīng)[7］。伏立康唑作為一種新型三唑類廣譜抗真菌藥, 廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)IFI的治療中, 其作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化, 發(fā)揮抗真菌作用[8］, 對酵母菌、念珠菌、曲霉菌均有較強(qiáng)的抗菌活性, 美國感染性疾病學(xué)會(huì)(IDSA)推薦將其作為經(jīng)驗(yàn)性治療曲霉菌病的一線方案[9］。熊慧華等[10］研究顯示, 伏立康唑治療侵襲性曲霉感染療效優(yōu)于傳統(tǒng)兩性霉素B, 對于氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌亦有明顯的作用。

由于血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)IFI比較隱匿, 臨床癥狀不典型, 真菌培養(yǎng)陽性率不高, 多數(shù)情況下只能根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷, 這就決定了絕大多數(shù)是預(yù)防性、經(jīng)驗(yàn)性的治療[10］。本組46例病例中,50％～85％長期反復(fù)化療, 并使用過免疫抑制劑、激素等藥物, 感染時(shí)多數(shù)患兒發(fā)熱, 嚴(yán)重者出現(xiàn)低氧血癥。同時(shí)本組確診病例僅占8.7％, 大多為臨床診斷和擬診病例；使用伏立康唑治療后, 總有效率為67.4％, 其中確診組、臨床診斷組和擬診組的有效率分別為75.0％、69.2％和65.5％, 雖然確診組和臨床診斷組有效率高于擬診組, 但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

伏立康唑最為常見的不良反應(yīng)為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心嘔吐以及呼吸功能紊亂等, 而實(shí)質(zhì)臟器功能損傷較少見。本研究中5例患兒出現(xiàn)輕度肝功能損害, 其次為胃腸道反應(yīng),給予對癥處理后恢復(fù)正常, 治療的病例未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。本研究進(jìn)一步揭示伏立康唑是一種安全性好、療效高、不良反應(yīng)小的抗真菌藥, 其特點(diǎn)使其將成為治療兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴發(fā)IFI的一線藥物, 但其有效性和安全性還需更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí), 使其更好的為臨床所用, 挽救更多患兒的生命。

[1]中國侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂). 中華內(nèi)科雜志,2010,49(5):451-454.

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Clinical analysis of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection

ZHAO Ai-ling, LIU Wei. Department of Hematology and Oncology, Zhengzhou City Children's Hospital, Zhengzhou450053, China

ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection.MethodsA total of46 children of hematological malignancies complicated with invasive fungal infection received voriconazole for treatment. The severe cases received load dosage of6 mg/(kg·time), q.12 h. at the first day, and then received maintenance dose of4 mg/(kg·time), q.12 h. from the next day on. The mild cases were treated by oral administration of voriconazole by200 mg, q.12 h. for14～42 d of sequential therapy. Curative effects were observed.ResultsThe effective rate of voriconazole was67.4％. There were only a few children with the adverse effect as liver dysfunction, gastrointestinal react, and paropsis.ConclusionVoriconazole has good effect in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection with few toxic and side effect. It is an effective and safe antifungal drug, which is worth clinical promotion.

Voriconazole; Invasive fungal infection; Hematological malignancies

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.006

2014-10-24］

450053 鄭州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科