鋅離子對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的研究進(jìn)展

陳　康(綜述),劉海鵬,馬家驤,陳　曉(審校)

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胃腸外科 甘肅省消化系腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州730030)

?

鋅離子對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的研究進(jìn)展

陳康△(綜述),劉海鵬,馬家驤,陳曉※(審校)

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院胃腸外科 甘肅省消化系腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州730030)

摘要：鋅元素能夠以自由離子的形式在細(xì)胞內(nèi)作為一種信號(hào)分子，通過(guò)對(duì)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的影響，從而對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到重要的調(diào)控作用。這些環(huán)節(jié)包括細(xì)胞外信號(hào)識(shí)別、第二信使的代謝、蛋白激酶和磷酸酶活性以及轉(zhuǎn)錄因子活性等，并且能通過(guò)此途徑在多種生理和病理事件中扮演著重要的角色，包括細(xì)胞免疫、增殖、凋亡、分化及侵襲等。因此，該文就鋅離子作為信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控的研究進(jìn)展予以綜述，以期促進(jìn)鋅離子在細(xì)胞生理、病理事件中作用機(jī)制的研究以及為疾病的防治提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：鋅；信號(hào)通路；表皮生長(zhǎng)因子受體；胰島素樣生長(zhǎng)因子；環(huán)腺苷酸

鋅是一種重要的微量元素，參與人體多種蛋白的構(gòu)成，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、受體、酶及轉(zhuǎn)錄因子等。在這些蛋白中，鋅主要是一種輔助因子，通過(guò)與這些蛋白的鋅指結(jié)構(gòu)、環(huán)指結(jié)構(gòu)及LIM結(jié)構(gòu)域等鋅結(jié)合模體緊密結(jié)合，從而維持它們的結(jié)構(gòu)和功能的完整性，對(duì)細(xì)胞正常的生理功能具有重要意義[1]。此外，許多研究表明，鋅元素能夠以自由離子的形式在細(xì)胞內(nèi)作為一種信號(hào)分子，通過(guò)對(duì)多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的影響，從而對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要的調(diào)控作用，這些環(huán)節(jié)包括細(xì)胞外信號(hào)識(shí)別、第二信使的代謝、蛋白激酶和磷酸酶活性以及轉(zhuǎn)錄因子活性等。鋅在多種生理和病理事件中扮演著重要的角色，包括細(xì)胞免疫、增殖、凋亡、分化及侵襲等。

1鋅離子與細(xì)胞外信號(hào)的識(shí)別

胞外信號(hào)肽與膜外受體的結(jié)合為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件起點(diǎn)，是整個(gè)過(guò)程的閥門。鋅離子可通過(guò)直接或間接對(duì)胞外信號(hào)肽和(或)膜受體的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行特定修飾或調(diào)節(jié)信號(hào)肽的釋放，從而調(diào)節(jié)信號(hào)肽與膜外受體之間的相互作用或受體自身的生物活性，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)胞外信號(hào)的識(shí)別過(guò)程的調(diào)控。

1.1鋅對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)受體(EGF receptor,EGFR)和EGF的調(diào)節(jié) 鋅離子能夠通過(guò)促進(jìn)EGFR酪氨酸殘基的磷酸化而使之活化，進(jìn)而激活下游的Ras/絲裂原激活蛋白激酶(Ras/mitoge-activated protein kinase,Ras/MAPK)信號(hào)通路。Samet等[2]研究表明，在成纖維細(xì)胞和皮膚鱗癌細(xì)胞A431中，鋅離子能夠先通過(guò)活化非受體酪氨酸蛋白激酶，再激活EGFR和其下游的Ras/MAPK信號(hào)通路，但是此過(guò)程沒(méi)有涉及到EGFR的二聚化變構(gòu)改變和其本身的酪氨酸激酶的活性作用。Wu等[3]發(fā)現(xiàn)，鋅離子能夠促進(jìn)人氣道上皮細(xì)胞分泌肝素結(jié)合性EGF的分泌，進(jìn)而促進(jìn)EGFR活化。然而，Tal等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在氣道表皮細(xì)胞中，鋅離子雖然也可以活化EGFR，但它并不依賴于酪氨酸蛋白激酶的激活或者肝素結(jié)合性EGF的分泌，而是通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的活性，阻遏EGFR酪氨酸殘基的去磷酸化而致使EGFR長(zhǎng)時(shí)間處于活化狀態(tài)。

1.2鋅對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF)和IGF1受體(IGF 1 receptor,IGF-1R)的調(diào)節(jié)IGF信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)分化和胚胎發(fā)育等方面具有重要意義。IGF受體，特別是Ⅰ型受體IGF-1R，是IGF信號(hào)通路的起始信號(hào)識(shí)別的重要元件。許多研究表明，在不同情況下，鋅離子既能促進(jìn)又能抑制細(xì)胞IGF信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。鋅離子能夠通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)IGF信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Pandey等[5]研究表明，在人類乳腺癌細(xì)胞MCF-7中，鋅離子能夠促進(jìn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2(extracellular regulated protein kinase 1/2,ERK1/2) 和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)的磷酸化，然而當(dāng)敲除MCF-7細(xì)胞的IGF-1R基因，鋅離子則失去此效應(yīng)，說(shuō)明鋅離子促進(jìn)ERK1/2 和Akt磷酸化的過(guò)程依賴于其對(duì)上游IGF信號(hào)通路的活化。Haase等[6]研究表明，鋅離子能夠通過(guò)抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)的活性進(jìn)而促進(jìn)IGF-1R的磷酸化而使其活化。值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)用鋅離子或其透膜載體pyrithione處理細(xì)胞時(shí)并不能明顯發(fā)揮此效應(yīng)，而將鋅離子和其透膜載體pyrithione共同處理細(xì)胞時(shí)則作用明顯，這說(shuō)明鋅離子對(duì)細(xì)胞IGF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用受到細(xì)胞本身對(duì)鋅離子吸收的能力的影響。除能促進(jìn)IGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)外，鋅離子亦能抑制其轉(zhuǎn)導(dǎo)。Banudevi等[7]研究表明，鋅離子能夠促進(jìn)非激素依賴型前列腺癌細(xì)胞PC-3的凋亡和抑制其活性，并且發(fā)現(xiàn)這與鋅離子抑制了PC-3細(xì)胞IGF信號(hào)通路活性相關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)鋅離子處理后，細(xì)胞表達(dá)的IGF-1R、胰島素受體底物[胰島素受體底物1 (Insulin receptor substrate 1,IRS-1)和胰島素受體底物2(Insulin receptor substrate 2,IRS-2)]、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、Akt、ERK1/2以及周期素D1(cyclin D1)等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的蛋白水平顯著降低，而促凋亡蛋白胰島素生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白IGFBP-3表達(dá)水平升高。綜上可知，鋅離子既能促進(jìn)又能抑制細(xì)胞IGF信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是具體是促進(jìn)還是抑制以及通過(guò)何種機(jī)制，這與細(xì)胞種類和細(xì)胞對(duì)鋅離子吸收的能力有關(guān)。

1.3鋅對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的調(diào)節(jié) NGF對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有營(yíng)養(yǎng)功能，能夠抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡的過(guò)程。Ross等[8]研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子能夠與NGF結(jié)合改變其受體(trkA和p75)信號(hào)識(shí)別結(jié)構(gòu)域的構(gòu)型，致使NGF不能與其受體結(jié)合，從而不能通過(guò)激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能。進(jìn)一步研究表明，鋅離子能夠通過(guò)NGF抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞PC12凋亡的效應(yīng)。VEGF是一種血管生成促進(jìn)因子，在腫瘤的進(jìn)展中具有重要意義。Golovine等[9]研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子能夠通過(guò)抑制核因子κB(Nuclear factor κB,NF-κB)信號(hào)通路活性從而抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3 和DU-145 VEGF的表達(dá)；然而，當(dāng)用鋅離子螯合劑處理PC-3 和DU-145細(xì)胞后，使其處于一種缺鋅的狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的VEGF出現(xiàn)高表達(dá)，表明鋅離子能夠抑制前列腺癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，能夠抑制腫瘤血管的生成。

2鋅對(duì)第二信使代謝的調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變，可以使細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度瞬間升高和快速降低，并由此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝系統(tǒng)的酶活性，控制細(xì)胞的增殖、分化和生存，并參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。目前較為明確的第二信使主要包括Ca2+、環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inositol1,4,5-trisphosphate,IP3)等。鋅離子既能夠調(diào)節(jié)第二信使的代謝，同時(shí)自身又能扮演第二信使的角色，對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控具有重要作用。

2.1鋅對(duì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié) 在不同類型的細(xì)胞，鋅離子對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)效應(yīng)不一樣，可以是提高或降低，并且作用機(jī)制也不相同。鋅離子能夠通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)鈣離子動(dòng)員和抑制ATP酶鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)及活性提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而促進(jìn)鈣離子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Guo等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在原始肝細(xì)胞和視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞661W細(xì)胞中，鋅離子能夠通過(guò)促進(jìn)激素敏感性鈣庫(kù)鈣離子動(dòng)員和抑制ATP酶鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和活性而使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度增加。此外，Gore等[11]研究表明，鋅離子能夠與人類唾液腺細(xì)胞HSY的鈣池操縱鈣離子通道的胞外鈣離子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制鈣離子的內(nèi)流，最終抑制鈣離子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.2鋅對(duì)cAMP和cGMP濃度的調(diào)節(jié)cAMP和cGMP是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中兩種重要的第二信使，它們?cè)诩?xì)胞中的濃度受到腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase，GC)及磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)的共同調(diào)節(jié)。鋅離子能夠通過(guò)影響以上酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度，從而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。AC有兩個(gè)催化結(jié)構(gòu)域(CI和CII)，且結(jié)構(gòu)域中存在兩種與酶催化活性相關(guān)的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞內(nèi)鎂離子能夠與之結(jié)合并將該酶激活；在細(xì)胞外鋅離子和錳離子亦能分別與之結(jié)合。Klein等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞N18TG2中，10~100 μmol/L的鋅離子能夠抑制激素和AC激活劑對(duì)AC的活化，從而減少cAMP的合成；值得注意的是，此種情況下，鋅離子對(duì)AC抑制作用的機(jī)制并非是通過(guò)與鎂離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AC催化結(jié)構(gòu)域的金屬離子結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，因此他們推測(cè)，鋅離子應(yīng)該是通過(guò)與AC催化結(jié)構(gòu)域其他部位結(jié)合(鋅離子抑制結(jié)合位點(diǎn))發(fā)揮抑制AC活性的效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子對(duì)AC的抑制作用與AC分子構(gòu)型相關(guān)：一方面，鋅離子通過(guò)與鋅離子抑制結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，引起AC的構(gòu)型改變，發(fā)揮對(duì)AC的變構(gòu)抑制作用；另一方面，AC的分子構(gòu)型會(huì)影響鋅離子對(duì)AC活性的抑制作用；激素和AC激活劑亦能引起AC的構(gòu)型改變，不同于鋅離子的是，它們是變構(gòu)激活A(yù)C。由激素和AC激活劑誘導(dǎo)的AC的構(gòu)型改變，能夠抑制鋅離子與鋅離子抑制結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，最終使鋅離子無(wú)法發(fā)揮對(duì)AC的抑制效應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)PDE對(duì)cAMP和cGMP具有水解活性。鋅離子能夠通過(guò)調(diào)節(jié)PDE的表達(dá)及其對(duì)cAMP和cGMP的水解活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的濃度，最終影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)一系列細(xì)胞生物學(xué)的改變。Von等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在單核細(xì)胞中，鋅離子(0~125 μmol/L)不僅能抑制PDE的水解活性，還能降低PDE的表達(dá)，提高單核細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度，影響cGMP信號(hào)通路信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制單核細(xì)胞腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1b的表達(dá)。然而，F(xiàn)rancis等[14]研究表明，低濃度鋅離子對(duì)PDE有活化效應(yīng)，而高濃度則抑制PDE的活性。

3鋅對(duì)蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性的調(diào)節(jié)

蛋白磷酸化是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)大部分重要的生命過(guò)程都涉及到蛋白質(zhì)的磷酸化。大量研究表明，鋅離子能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多種蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中蛋白磷酸化過(guò)程，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控,如表1所示。

表1　鋅離子對(duì)信號(hào)通路相關(guān)蛋白激酶和磷酸酶活性的調(diào)節(jié)

↑或 ↓表示蛋白激酶或磷酸酶活性的升高或降低；PKC：蛋白激酶C；Akt：蛋白激酶B；ERK：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶；p38：有絲分裂原激活蛋白激酶；JNK：氨基末端激酶；VE-PTP：血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶；H2O2：過(guò)氧化氫；IL-2：白細(xì)胞介素2；IFN-γ：干擾素γ

4鋅離子對(duì)轉(zhuǎn)錄因子活性的調(diào)節(jié)

外界刺激信號(hào)經(jīng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，最終必須通過(guò)改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性才能誘導(dǎo)特定的生物應(yīng)答反應(yīng)。鋅離子能夠通過(guò)調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)錄因子的活性誘導(dǎo)細(xì)胞相應(yīng)的生物學(xué)改變。Uzzo等[23]研究表明，鋅離子既能夠抑制前列腺癌細(xì)胞DU-145和 PC-3的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性，又能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活因子AP-1的活性，但是前者的效應(yīng)要大于后者，于是最終抑制了VEGF、IL-6、IL-8及基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein,MMP-9)的表達(dá)。缺氧誘導(dǎo)因子低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，在多種腫瘤中呈高表達(dá)水平狀態(tài)，與腫瘤的血管生成、代謝適應(yīng)以及耐藥性等相關(guān)。Nardinocchi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，鋅離子均能夠誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤和前列腺癌細(xì)胞中HIF-1α經(jīng)蛋白酶體途徑降解和抑制其活性，最終抑制了HIF-1α靶基因VEGF的表達(dá)以及腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。

5結(jié)語(yǔ)

鋅離子能夠?qū)?xì)胞信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)控，包括細(xì)胞外信號(hào)識(shí)別、第二信使的代謝、蛋白激酶和磷酸酶活性以及轉(zhuǎn)錄因子活性等；鋅離子通過(guò)對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控，在多種生理和病理事件中發(fā)揮重要作用，涉及細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、胚胎發(fā)育、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、增殖、凋亡及侵襲等。因此，進(jìn)一步深入研究鋅離子在人體的作用及其機(jī)制對(duì)維持機(jī)體健康和疾病的治療具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Murakami M,Hirano T.Intracellular zinc homeostasis and zinc signaling[J].Cancer Sci,2008,99(8):1515-1522.

[2]Samet JM,Dewar BJ,Wu W,etal.Mechanisms of Zn(2+)-induced signal initiation through the epidermal growth factor receptor[J].Toxicol Appl Pharmacol,2003,191(1):86-93.

[3]Wu W,Samet JM,Silbajoris R,etal.Heparin-binding epidermal growth factor cleavage mediates zinc-induced epidermal growth factor receptor phosphorylation[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2004,30(4):540-547.

[4]Tal TL,Graves LM,Silbajoris R,etal.Inhibition of protein tyrosine phosphatase activity mediates epidermal growth factor receptor signaling in human airway epithelial cells exposed to Zn2+[J].Toxicol Appl Pharmacol,2006,214(1):16-23.

[5]Pandey NR,Vardatsikos G,Mehdi MZ,etal.Cell-type-specific roles of IGF-1R and EGFR in mediating Zn2+-induced ERK1/2 and PKB phosphorylation[J].J Biol Inorg Chem,2010,15(3):399-407.

[6]Haase H,Maret W.Intracellular zinc fluctuations modulate protein tyrosine phosphatase activity in insulin/insulin-like growth factor-1 signaling[J].Exp Cell Res,2003,291(2):289-298.

[7]Banudevi S,Senthilkumar K,Sharmila G,etal.Effect of zinc on regulation of insulin-like growth factor signaling in human androgen-independent prostate cancer cells[J].Clin Chim Acta,2010,411(3/4):172-178.

[8]Ross GM,Shamovsky IL,Lawrance G,etal.Zinc alters conformation and inhibits biological activities of nerve growth factor and related neurotrophins[J].Nat Med,1997,3(8):872-878.

[9]Golovine K,Uzzo RG,Makhov P,etal.Depletion of intracellular zinc increases expression of tumorigenic cytokines VEGF,IL-6 and IL-8 in prostate cancer cells via NF-kappaB-dependent pathway[J].Prostate,2008,68(13):1443-1449.

[10]Guo D,Du Y,Wu Q,etal.Disrupted calcium homeostasis is involved in elevated zinc ion-induced photoreceptor cell death[J].Arch Biochem Biophys,2014,560:44-51.

[11]Gore A,Moran A,Hershfinkel M,etal.Inhibitory mechanism of store-operated Ca2+channels by zinc[J].J Biol Chem,2004,279(12):11106-11111.

[12]Klein C,Heyduk T,Sunahara RK.Zinc inhibition of adenylyl cyclase correlates with conformational changes in the enzyme[J].Cell Signal,2004,16(10):1177-1185.

[13]Von Bulow V,Rink L,Haase H.Zinc-mediated inhibition of cyclic nucleotide phosphodiesterase activity and expression suppresses TNF-alpha and IL-1 beta production in monocytes by elevation of guanosine 3′,5′-cyclic monophosphate[J].J Immunol,2005,175(7):4697-4705.

[14]Francis SH,Colbran JL,Mcallister-Lucas LM,etal.Zinc interactions and conserved motifs of the cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase suggest that it is a zinc hydrolase[J].J Biol Chem,1994,269(36):22477-22480.

[15]Liang D,Yang M,Guo B,etal.Zinc upregulates the expression of osteoprotegerin in mouse osteoblasts MC3T3-E1 through PKC/MAPK pathways[J].Biol Trace Elem Res,2012,146(3):340-348.

[16]Liang D,Yang M,Guo B,etal.Zinc inhibits H(2)O(2)-induced MC3T3-E1 cells apoptosis via MAPK and PI3K/AKT pathways[J].Biol Trace Elem Res,2012,148(3):420-429.

[17]Zhang X,Liang D,Guo B,etal.Zinc inhibits high glucose-induced apoptosis in peritoneal mesothelial cells[J].Biol Trace Elem Res,2012,150(1/3):424-432.

[18]Zhang X,Wang J,Fan Y,etal.Zinc supplementation attenuates high glucose-induced epithelial-to-mesenchymal transition of peritoneal mesothelial cells[J].Biol Trace Elem Res,2012,150(1/3):229-235.

[19]Daaboul D,Rosenkranz E,Uciechowski P,etal.Repletion of zinc in zinc-deficient cells strongly up-regulates IL-1beta-induced IL-2 production in T-cells[J].Metallomics,2012,4(10):1088-1097.

[20]Honscheid A,Dubben S,Rink L,etal.Zinc differentially regulates mitogen-activated protein kinases in human T cells[J].J Nutr Biochem,2012,23(1):18-26.

[21]Alcantara EH,Shin MY,Feldmann J,etal.Long-term zinc deprivation accelerates rat vascular smooth muscle cell proliferation involving the down-regulation of JNK1/2 expression in MAPK signaling[J].Atherosclerosis,2013,228(1):46-52.

[22]Wilson M,Hogstrand C,Maret W.Picomolar concentrations of free zinc(II) ions regulate receptor protein-tyrosine phosphatase beta activity[J].J Biol Chem,2012,287(12):9322-9326.

[23]Uzzo RG,Crispen PL,Golovine K,etal.Diverse effects of zinc on NF-kappaB and AP-1 transcription factors:implications for prostate cancer progression[J].Carcinogenesis,2006,27(10):1980-1990.

[24]Nardinocchi L,Pantisano V,Puca R,etal.Zinc downregulates HIF-1alpha and inhibits its activity in tumor cells in vitro and in vivo[J].PLoS One,2010,5(12):e15048.

The Development of the Research on the Effects of Zinc as a Signal Molecule on the Cellular Signaling TranuctionCHENKang,LIUHai-peng,MAJia-xiang,CHENXiao.(TheSecondClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity/theKeyLaboratoryofDigestiveSystemTumors,GansuProvince/theGastrointestinalSurgicalDepartmentoftheSecondHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China)

Abstract:Zinc can act as a kind of signal molecule in the form of active ion to participate in the modulation of cellular signaling tranuction,including the extracellular signal recognition,the metabolism of second messenger,the activity of protein kinase,phosphatase and transcription factors,by which it plays a significant role in many physiological and pathological processes such as cellular immunity,inflammation,proliferation,apoptosis,differentiation and invasion.Here is to make a review of the development of the research on the effects of zinc as a signal molecule on the cellular signaling tranuction in the hope of advancing the related research and providing the possible new theory of treatment for disease linked with zinc.

Key words:Zinc; Signaling pathway; Epidermal growth factor receptor; Insulin-like growth factor; Cyclic adenosine monophosphate

收稿日期：2015-05-18修回日期：2015-07-21編輯：孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.018

中圖分類號(hào)：Q257

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3893-04