急性腎損傷并肺部感染患者的抗菌方案階段性調(diào)整探析

陳 瑤，宋香清婁底市中心醫(yī)院藥劑科，婁底 47000；湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 4003

急性腎損傷并肺部感染患者的抗菌方案階段性調(diào)整探析

陳 瑤1，宋香清2
1婁底市中心醫(yī)院藥劑科，婁底 417000；2湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410013

目的：對(duì)急性腎損傷并肺部感染患者臨床抗菌方案進(jìn)行評(píng)價(jià)和調(diào)整。方法：利用PK/PD理論優(yōu)化抗菌治療的綜合評(píng)價(jià)參數(shù)的定量范圍，以及根據(jù)CCr值（內(nèi)生肌酐清除率）對(duì)用藥方案進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果及結(jié)論：急性腎損傷初期處于腎衰階段的患者，CCr大幅下降，全程使用PIP/TAZ（哌拉西林/他唑巴坦）4.5 g q8h的給藥方案，其給藥劑量或給藥頻次明顯超量。對(duì)該類患者，建議初期采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的給藥方案，逐步過渡到4.5 g q8h。

藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)理論；內(nèi)生肌酐清除率；急性腎損傷；肺部感染；哌拉西林他唑巴坦

藥物代謝/效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK/PD）理論為優(yōu)化抗菌治療的重要依據(jù)[1]；而內(nèi)生肌酐清除率（CCr）是腎功能不全患者藥物劑量調(diào)整最具參考價(jià)值的指標(biāo)[2]。本文試圖利用PK/PD理論結(jié)合CCr值變化[3]，探討急性腎損傷合并肺部感染患者的抗菌方案的合理性并進(jìn)行劑量調(diào)整，以期為臨床提供參考。

1 PK/PD綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)與給藥方案優(yōu)化

根據(jù)PK/PD特點(diǎn)[4]，諸如β-內(nèi)酰胺類的時(shí)間依賴性抗菌藥物，其抗菌效應(yīng)與藥物峰濃度（Cmax）關(guān)系相對(duì)不大，而與血藥濃度維持在最低抑菌濃度（MIC）以上的時(shí)間（即T＞MIC）更為密切。一般來說，這類抗菌藥物的血藥濃度達(dá)到4～5倍MIC時(shí)，殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，盲目加大劑量不僅增加不了多少療效，反而增大不良反應(yīng)發(fā)生的概率。同時(shí)，這類藥物通常只有當(dāng)T＞MIC%（指血藥濃度的時(shí)間＞MIC所占給藥間隔時(shí)間的百分比）達(dá)到40%～50%時(shí)療效才較明顯[5]。對(duì)于廣譜的頭孢菌素類，通常該值超過40%時(shí)，對(duì)葡萄球菌屬療效最佳[6]。這類抗菌藥物PK/PD的綜合評(píng)價(jià)參數(shù)是T＞MIC，其具體表達(dá)見圖1。

2 腎損傷患者與給藥方案優(yōu)化

多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療指數(shù)大，安全性高，但因主要經(jīng)由腎臟排泄，嚴(yán)重腎衰時(shí)可導(dǎo)致藥物蓄積性不良反應(yīng)。故根據(jù)患者腎功能減退程度調(diào)整劑量尤為重要。由于CCr（式①）與腎小球?yàn)V過率（GFR）基本呈平行關(guān)系，可定量正確反映腎功能狀態(tài)，故以CCr估算腎功能損害程度并以此調(diào)整劑量最具參考價(jià)值[2]。

圖1 T＞MIC在血藥濃度—時(shí)間圖的區(qū)域

對(duì)腎功能減退患者，臨床常用減量法、延長給藥間期法以及兩法相結(jié)合進(jìn)行給藥方案調(diào)整[7]。減量法即首次劑量按正常劑量給藥，然后保持給藥間期不變，逐次減少用量，其劑量可用公式計(jì)算：

延長給藥間期法即保持每次用量不變，給藥間隔時(shí)間延長，其給藥間期可用公式計(jì)算

其中：D為劑量、T為重復(fù)給藥間隔時(shí)間、P為病人、N為正常人、t1/2為半衰期

3 PIP/TAZ給藥方案的合理性探析

3.1 病史摘要及抗感染治療過程

患者男，45歲，59 kg。因發(fā)熱、嘔吐、寒戰(zhàn)、黃色水樣便腹瀉多日且尿量減少于8月19日入本院急診。查Scr 941.8 μmol·L-1，BUN 984.4 μmol·L-1，次日以“急性腎損傷，并發(fā)肺部感染”入住腎內(nèi)科。因疑為P.aeruginosa（銅綠假單胞菌）感染，經(jīng)驗(yàn)性予以注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉 （PIP/TAZ，惠氏制藥）4.5 g q8h抗感染治療，并取痰標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。第6日培養(yǎng)結(jié)果示P.aeruginosa對(duì)PIP/TAZ敏感，MIC為1 mg·L-1，維持原方案，第18日查Scr 195.3 μmol·L-1。

患者住院間幾次（第6日、第10日、第12日、第14日）的腎功能檢查結(jié)果示Scr分為780.7、404.5、249.6、230.5 μmol·L-1。

3.2 PK/PD參數(shù)確定

因PIP/TAZ是一個(gè)復(fù)方制劑，每支4.5 g（哌拉西林∶他唑巴坦=8∶1），含哌拉西林4.0 g（以下均以哌拉西林量為準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算）。說明書載明，哌拉西林t1/2范圍為0.7～1.2 h（本文取t1/2為1 h），且不受劑量和靜滴時(shí)間的影響。結(jié)合消除速率常數(shù)K的公式（K=0.693/ t1/2）計(jì)算，可知在正常人體內(nèi)的K哌拉西林為0.693/h。

該患者處于急性腎損傷階段，將入院時(shí)Scr值941.8 μmol·L-1代入式①計(jì)算得CCr為7.28 mL·min-1。因該藥說明書提示肌酐清除率＜20 mL·min-1時(shí)，PIP半衰期延長2倍，即該患者K值為0.3465/h。取說明書示表觀分布容積Vd（0.18～0.3 L·kg-1），中間值0.25 L·kg-1，結(jié)合患者體重59.0 kg，得Vd為14.75 L。

3.3 基于PK/PD理論的給藥方案探析

假設(shè)PIP/TAZ的動(dòng)力學(xué)模型為單房室模型，則一室模型的單劑量恒速靜滴給藥的血藥濃度隨時(shí)間變化的過程由如下公式④、⑤進(jìn)行處理。公式④和公式⑤分別反映了單劑量恒速靜滴過程中（藥時(shí)曲線上支段）和靜滴后（藥時(shí)曲線下支段）血藥濃度隨時(shí)間的變化情況。

（其中：C為血藥濃度；K0為零級(jí)滴注速度（以單位時(shí)間內(nèi)的藥物輸入量表示）；Vd為表觀分布容積；K為消除速率常數(shù)；Cmax為血藥峰濃度；t輸為滴注時(shí)間）。

t輸?shù)挠?jì)算：根據(jù)PIP/TAZ說明書規(guī)定，其滴注時(shí)間不少于30 min，結(jié)合該藥的溶媒量（100 mL）、恒速輸注方式以及常規(guī)滴速（40～60滴/min，即2～3 mL·min-1）計(jì)算，約1 h內(nèi)輸注完畢，即t輸=1 h。

t1和Cmax的確定：血藥濃度首次達(dá)到MIC的時(shí)刻為t1，t輸時(shí)刻的C即Cmax。將K0=4000、K=0.3465、Vd= 14.75和藥敏試驗(yàn)測得MIC=1 mg·L-1，代入公式④得t1=0.0037h；將t輸=1h等代入④得Cmax=229.19mg·L-1。

t2-t輸?shù)拇_定：這段時(shí)間是指從藥物峰濃度消除到MIC濃度所需的時(shí)間，可根據(jù)公式⑤計(jì)算。將Cmax= 229.19，K=0.3465代入公式⑤得t2-t輸=15.68 h。

T＞MIC的時(shí)間即為（t輸-t1）+（t2-t輸），即16.68 h（1-0.0037+15.68 h），表明對(duì)于該患者只要給藥1次，則哌拉西林的抗菌效應(yīng)即可持續(xù)16.68 h。

給藥間隔的評(píng)價(jià)：根據(jù)上述T＞MIC的時(shí)間可知，對(duì)于該患者只要給藥1次，則哌拉西林的抗菌效應(yīng)即可持續(xù)16.68 h，但臨床實(shí)際每隔8 h給藥1次，給藥間隔過短，且該患者處于急性腎損傷，此方案加重了患者的腎臟的排泄負(fù)擔(dān)。

3.4 基于CCr調(diào)整給藥方案的合理性探析

3.4.1 減量法調(diào)整劑量 根據(jù)患者入院時(shí)的腎功能狀況，若利用減量法對(duì)PIP/TAZ原方案（折合為哌拉西林的方案為4.0 g q8h）進(jìn)行調(diào)整，那么將DN= 4.0、t1/2N=1、t1/2P=2帶入公式②即可求得哌拉西林DP為2.0 g，折算為PIP/TAZ減量法的理論方案應(yīng)是2.25 g q8h。

3.4.2 延長給藥間隔法 若利用延長間隔時(shí)間法對(duì)PIP/TAZ原方案進(jìn)行調(diào)整，可將TN=8、t1/2P=2、t1/2N=1帶入公式③即可求得TP為16 h。表示哌拉西林延長間隔時(shí)間法的理論方案應(yīng)為4.0 g q16h（折合為PIP/ TAZ延長間隔時(shí)間法的理論方案應(yīng)是4.5 g q16h）。

3.4.3 PIP/TAZ階段性調(diào)整給藥方案建議 該患者為急性腎功能損傷，但在治療過程中腎功能有所恢復(fù)。故抗菌藥物的使用也須根據(jù)肌酐清除率的變化進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)PIP/TAZ說明書有關(guān)PIP的消除半衰期在不同腎功能狀態(tài)下的變化的提示，結(jié)合該患者PIP/TAZ的實(shí)際給藥方案（溶媒量、輸注速度與輸液方式），不同腎功能狀態(tài)下PIP的相關(guān)PK/PD參數(shù)的理論值見表1。

患者入院初期或至少在入院第6～7日前，由于腎功能處于衰竭期（或CCr＜20 mL·min-1），若采用延長時(shí)間間隔法的方案（PIP/TAZ為4.5 g q16h），根據(jù)表1中數(shù)據(jù)，計(jì)算PIP的T＞MIC%為99.98%，仍遠(yuǎn)大于50%。故筆者認(rèn)為若將上述方案的給藥間期由q16h延長至q24h～q36h，則PIP的T＞MIC%為46.33%～69.5%，仍可達(dá)到40%～50%的目標(biāo)閾值，不僅滿足了腎功能低下患者依據(jù)CCr調(diào)整用藥方案的原則，還可減少由于藥物蓄積可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。這一方案理論上在入院初期臨床效果應(yīng)該是顯著的。

但隨著腎功能的逐漸恢復(fù)，若一直采用PIP/ TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案T＞MIC%，勢(shì)必達(dá)不到40%～50%的目標(biāo)閾值。假設(shè)患者對(duì)PIP的清除能力逐漸接近正常水平，或CCr逐漸升高接近或超過20 mL·min-1時(shí)，按表1中數(shù)據(jù)，計(jì)算PIP的T＞MIC%為23.92%～35.87%，小于40%。提示一直沿用上述方案是不合理的。同時(shí)根據(jù)PIP/TAZ藥品說明書提示，CCr＞20 mL·min-1與否可作為基本方案（PIP/TAZ 4.5 g q8h）的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，將CCr=20 mL·min-1代入公式①計(jì)算得到Scr為331.78 μmol·L-1，可理解為當(dāng)Scr≤331.78 μmol·L-1時(shí)4.5 g q8h方案合理。由患者住院間的Scr變化可知，患者8月20～29日用藥劑量過大或間隔時(shí)間過短，8月30日即可采用原方案。

表1 該例患者不同腎功能階段單次靜滴PIP/TAZ 4.5 g（折合PIP 4.0 g）的相關(guān)PK/PD參數(shù)的理論值

由于該患者的腎功能狀態(tài)是一個(gè)逐漸恢復(fù)的過程，故認(rèn)為其抗菌方案可大致分為如下三個(gè)階段進(jìn)行調(diào)整：第一階段（入院的前6～7天），患者腎功能處于衰竭期，對(duì)藥物的清除能力較低，建議采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案；第二階段（入院的第8～11天），患者腎功能處于恢復(fù)期，CCr逐漸接近20 mL·min-1，這時(shí)可過渡到4.5 g q12h的方案；第三階段（入院的第12天及以后），患者腎功能已基本恢復(fù)正常，此時(shí)對(duì)藥物的清除能力接近或恢復(fù)正常水平，可采用PIP/TAZ 4.5 g q8h的給藥方案。

實(shí)際上在臨床制定給藥方案時(shí)，對(duì)具體的給藥個(gè)體，還應(yīng)根據(jù)個(gè)體的生理或病理情況，校正其PK參數(shù)，以實(shí)施個(gè)體化給藥。

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Staged AdjustmentModeofAntimicrobialRegimen forAcuteKidney Injury Patients with Pulmonary Infection

CHEN Yao1,SONG Xiang-qing21Department of Pharmacy,Loudi Central Hospital,Loudi 417000;2Department of Pharmacy,Hunan Cancer Hospital,Changsha 410013

Objective:To discuss and analyze the rationality of antimicrobial regimen for the acute kidney injury patientswith pulmonary infection,and to provide a rationalreference forthe staged adjustmentofantimicrobialregimen.Methods:The quantitative range ofcomprehensive evaluation parameterswere optimized using the PK/PD theory forantimicrobialtherapies,and the endogenous creatinine clearance rate(CCr)was also considered.Results and Conclusion:For the acute kidney injury patients with the renal function at the stage of renal failure incipiently,with poor CCr,the regimen of PIP/ TAZ as 4.5 g q8h is obviously higher than the optimal dosage or interval time based on the PK/PD theory. The dosage of PIP/TAZ is suggested to initiate from 4.5 g qd or q36h,and gradually transit to 4.5 g q8h.

PK/PD theory;Endogenous creatinine clearance rate;Acute kidney injury;Pulmonary infection;Piperacillin tazobactam

R969.3

A

1673-7806（2015）06-578-03

陳瑤，女，副主任藥師 E-mail:sxqmaster@163.com

2015-02-27

2015-03-05