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    阿齊沙坦的臨床應(yīng)用進(jìn)展

    2015-03-06 07:33:14鄒壽濤
    藥學(xué)與臨床研究 2015年6期
    關(guān)鍵詞:坎地奧美沙坦

    鄒壽濤,秦 健

    湖南省長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,長(zhǎng)沙 410219

    阿齊沙坦的臨床應(yīng)用進(jìn)展

    鄒壽濤,秦 健

    湖南省長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,長(zhǎng)沙 410219

    阿齊沙坦為批準(zhǔn)用于高血壓的第8個(gè)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensinⅡ receptor antagonist,ARB)。最近的研究表明,阿齊沙坦降低收縮壓比其他ARB類(lèi)藥物奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制劑雷米普利更有效。研究還表明,阿齊沙坦與鈣離子拮抗劑氨氯地平合用不僅能有效降低收縮壓,而且可以減少外周水腫的發(fā)生,與噻嗪類(lèi)利尿劑氯噻酮聯(lián)合應(yīng)用可有效降低收縮壓。

    阿齊沙坦;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑;高血壓

    高血壓病及其引起的并發(fā)癥被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為頭號(hào)死亡原因,我國(guó)的高血壓患者已經(jīng)超過(guò)2億,每年死亡的300萬(wàn)心血管病患者中50%都與高血壓有關(guān)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)估計(jì)如果能對(duì)高血壓有效治療,把血壓控制在正常范圍內(nèi),那么僅美國(guó)每年就可減少死亡4.6萬(wàn)人[1]。節(jié)約高血壓相關(guān)的直接與間接費(fèi)用約930億元(心血管和中風(fēng)占到17%)[2]。

    1 藥動(dòng)學(xué)特征

    阿齊沙坦選擇性地抑制血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R),特別是對(duì)血管內(nèi)、平滑肌、腎上腺上的AT1R,能阻斷其升壓效應(yīng)和降低醛固酮的作用。阿齊沙坦化學(xué)結(jié)構(gòu)與坎地沙坦相似,可以解釋為什么它們與AT1R的親和力相差無(wú)幾。阿齊沙坦對(duì)AT1R的親和力比對(duì)血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)大1萬(wàn)倍,且不受腎素濃度的影響[3]。阿齊沙坦酯是一個(gè)前藥(以鉀鹽的形式存在,42.68 mg鉀鹽相當(dāng)于40 mg阿齊沙坦酯,見(jiàn)圖1),在胃腸道水解為阿齊沙坦,絕對(duì)生物利用度為60%,食物不影響其吸收,達(dá)峰時(shí)間1.5~3 h,表觀分布容積為16 L,血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%(類(lèi)似其他ARB類(lèi)藥物)。主要負(fù)責(zé)阿齊沙坦酯代謝的是P450(CYP)2C9(產(chǎn)生代謝物1),另外CYP2B6和CYP2C8也參與阿齊沙坦的代謝(產(chǎn)生代謝物2),分別通過(guò)脫羧和去甲基后形成的兩個(gè)代謝物1與2與AT1受體親和力小,基本上不具有藥理活性,它們以2.3 mL·min-1的速率全部從腎臟排泄。阿齊沙坦消除半衰期大約11 h,5 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,55%通過(guò)糞便、42%從腎臟排泄(其中15%原型腎排出)[4]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)2011年2月批準(zhǔn)阿齊沙坦用于18歲以上高血壓患者,單用或者和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。國(guó)內(nèi)暫時(shí)還沒(méi)有進(jìn)口阿齊沙坦用于臨床。

    圖1 阿齊沙坦酯鉀鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    2 臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

    FDA批準(zhǔn)阿齊沙坦上市是基于7個(gè)雙盲、隨機(jī)、包括5941名高血壓患者參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果,時(shí)間6周~6個(gè)月,劑量為20~80 mg,現(xiàn)分述如下:

    2.1 與纈沙坦、奧美沙坦的對(duì)比研究

    White[5]開(kāi)展了一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn),比較阿齊沙坦(40 mg、80 mg)和纈沙坦 (320 mg)、奧美沙坦(40 mg)的降壓效果。試驗(yàn)者年齡在18歲以上,平均56歲,54%為男性,24 h收縮壓平均值為145 mmHg,共計(jì)1291名患者隨機(jī)分成5個(gè)試驗(yàn)組。主要療效終點(diǎn)為通過(guò)6周治療后24h平均收縮壓與基線的對(duì)比。試驗(yàn)患者的血壓測(cè)定安排在治療前和治療后2、4、6周進(jìn)行,同時(shí)也對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM),在治療前與治療6周后進(jìn)行。結(jié)果:共計(jì)1088名患者參與療效評(píng)估,阿齊沙坦80mg降低收縮壓14.3 mmHg,纈沙坦降低10.0 mmHg(P<0.001),奧美沙坦降低11.7 mmHg(P=0.009),阿齊沙坦的安全性與耐受性與安慰劑組相似,為高效的ARB類(lèi)藥物。

    2.2 與雷米普利的對(duì)比

    B觟nner[6]報(bào)道,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了收縮壓為150~180 mmHg的884名患者使用阿齊沙坦或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑(ACE)雷米普利降壓的安全性及有效性。試驗(yàn)的頭2周患者隨機(jī)分配服用小劑量阿齊沙坦20 mg·d-1或雷米普利2.5 mg·d-1,第3周開(kāi)始,阿齊沙坦劑量被調(diào)定至20 mg·d-1或40 mg·d-1,而雷米普利劑量被調(diào)定至10 mg·d-1。每個(gè)治療組服用最大劑量,直到第24周試驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果:阿齊沙坦40 mg、80 mg組較雷米普利10 mg組明顯降低臨床24 h收縮壓,3組應(yīng)答率(定義為治療后第24周患者收縮壓降低20 mmHg、舒張壓降低10 mmHg)分別為54%、53.6%、33.8%(P<0.001)。

    2.3 與氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用

    Weber[7]報(bào)道,在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,2級(jí)高血壓(血壓≥140/90 mmHg)患者隨機(jī)安排服用阿齊沙坦40 mg、80 mg或安慰劑,每個(gè)試驗(yàn)者同時(shí)給予5 mg·d-1氨氯地平,連續(xù)服用6周??偣?62名患者參與評(píng)估,患者平均年齡58歲,51%為男性,基線24 h血壓為153.5 mmHg/93 mmHg。結(jié)果表明,阿齊沙坦+氨氯地平兩個(gè)劑量組均較安慰劑+氨氯地平組,降低24 h血壓25/15 mmHg(P<0.001)并未見(jiàn)增加不良事件,且上述3組外周性水腫的發(fā)生率分別為2.6%、2.7%和7.6%。試驗(yàn)證明阿齊沙坦40 mg、80 mg分別聯(lián)用氨氯地平5 mg治療Ⅱ期高血壓比單用氨氯地平有效。

    2.4 與氯噻酮的聯(lián)合應(yīng)用

    Kipnes[8]報(bào)道,一項(xiàng)26周、開(kāi)放式Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了阿齊沙坦與氯噻酮聯(lián)合應(yīng)用的安全性,418名患者參與試驗(yàn)。設(shè)定患者的目標(biāo)血壓為<140/90 mmHg(糖尿病和慢性腎病的血壓<130/80 mmHg)。首先給予阿齊沙坦40 mg·d-1,第4周上升至80 mg· d-1、氯噻酮25 mg·d-1,視降壓目標(biāo)需要也可以在第8周~22周增加劑量,第12周開(kāi)始還可以使用額外的降壓藥。結(jié)果:收縮壓和舒張壓分別降低23 mmHg和16 mmHg(與基線血壓比較),逆轉(zhuǎn)期舒張壓平均值維持在目標(biāo)血壓以下,但安慰劑組血壓上升(差異為7.8 mmHg,P<0.001)。研究者認(rèn)為,阿齊沙坦與氯噻酮聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)期安全性和血壓改善的穩(wěn)定性良好。

    2.5 與安慰劑、奧美沙坦的比較

    Bakris[9]報(bào)道,一項(xiàng)雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)評(píng)估了阿齊沙坦用于高血壓的療效,共計(jì)1275名原發(fā)性高血壓患者參與,平均年齡(58±11)歲。142名患者服用安慰劑,其余患者服用阿齊沙坦20 mg、40 mg、80 mg與奧美沙坦40 mg。主要終點(diǎn)為通過(guò)6周治療后的24 h非臥床收縮壓 (患者基礎(chǔ)收縮壓146 mmHg)。結(jié)果表明,阿齊沙坦80 mg比奧美沙坦降低24 h收縮壓更為有效 (平均差2.1 mmHg,P= 0.038),患者耐受性好,兩組的不良反應(yīng)類(lèi)似安慰劑。

    2.6 與坎地沙坦的比較

    Rakugi[10]報(bào)道,一項(xiàng)622名日本高血壓患者參與的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)對(duì)阿齊沙坦和坎地沙坦的療效和安全性作了比較,兩組患者(平均年齡57歲、61%為男性)隨機(jī)安排服用阿齊沙坦20~40 mg·d-1和坎地沙坦8~12 mg·d-1,時(shí)間16周。結(jié)果:阿齊沙坦組降低舒張壓12.4 mmHg,坎地沙坦組降低9.8 mmHg(P=0.0003),兩者收縮壓分別降低21.8 mmHg和17.5 mmHg(P<0.0001),阿齊沙坦減少非臥床收縮壓和舒張壓比坎地沙坦有效。第14周的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)也顯示阿齊沙坦降低白天、夜晚和早晨收縮壓和舒張壓比坎地沙坦效果好,兩組安全性和耐受性相似,這些數(shù)據(jù)表明,阿齊沙坦可提供比坎地沙坦更加強(qiáng)大的24 h持續(xù)降壓效果。

    2.7 與ACE抑制劑的比較

    ACE和ARBs都被認(rèn)為是新診斷高血壓的一線用藥。Schmieder[11]將ARBs類(lèi)阿齊沙坦與ACE類(lèi)藥的療效和耐受性進(jìn)行比較,1153名新發(fā)高血壓患者分為兩組,一組(789人)服用阿齊沙坦,另一組(364人)服用ACE抑制劑。結(jié)果表明阿齊沙坦體現(xiàn)出更強(qiáng)的降壓、目標(biāo)血壓(<140/90 mmHg)的維持能力;兩組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 展 望

    目前用于臨床的ARB類(lèi)藥物有7個(gè),即坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦,為什么還要開(kāi)發(fā)另外的ARB?阿齊沙坦與其他臨床應(yīng)用多年的ARB類(lèi)藥物相比具有什么特殊的地方?盡管所有的AT1R受體拮抗劑都能降低血壓,但為什么許多患者使用目前的ARB類(lèi)藥物沒(méi)有達(dá)到有效控制血壓的目的,仍然受到心血管事件、代謝紊亂的危害[12-13]?其原因可能在于血壓不僅受腎素血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)控,還與藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及患者依從性有關(guān)。阿齊沙坦具有降低血壓及24 h收縮壓的能力,與奧美沙坦、纈沙坦、坎地沙坦比較,血壓目標(biāo)控制和反應(yīng)率的絕對(duì)值增加10%左右,聯(lián)合氨氯地平、氯噻酮降壓效果更好。為一良好的降壓藥。

    與其他ARB類(lèi)藥物相比阿齊沙坦和受體親和力強(qiáng)且分離慢,顯示良好的降血壓效果。動(dòng)物試驗(yàn)表明阿齊沙坦還能改善胰島素抵抗,對(duì)心血管代謝有潛在的效果,如預(yù)防糖尿病患者心血管重構(gòu)和功能紊亂[14]。故阿齊沙坦對(duì)并發(fā)糖尿病的高血壓患者有預(yù)防和治療雙重作用。

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    [4] Rakugi H,Enya K,Sugiura K,et al.Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I–II essential hypertension:a randomized,double-blind clinical study[J].Hypertens Res,2012,35(5):552-8.

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    Progress in Clinical Application of Azilsartan

    ZOU Shou-tao,QIN Jian
    Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Changsha Medical University,Changsha 410219

    Azilsartan is the eighth angiotensinⅡ receptor antagonist(ARB)approved for the treatment of hypertension.Recent studies have demonstrated that azilsartan is more effective than the other ARBs olmesartan,valsartan or candesartan and the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril at lowering systolic blood pressure.Studies also showed that the combination of azilsartan and the calcium-channel blocker amlodipine is effective at lowering systolic blood pressure,with a reduced incidence of peripheral edema;the combination with the thiazide-like diuretic chlorthalidone is effective in lowering systolic blood pressure.

    Azilsartan;AngiotensinⅡ receptor antagonist;Hypertension

    R961

    A

    1673-7806(2015)06-573-03

    鄒壽濤,男,副主任藥師,主要從事醫(yī)院臨床藥學(xué)工作E-mail:1461406011@qq.com

    2015-05-08

    2015-06-03

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