艾塞那肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝臟病變治療評估

蒲永莉，李 彥，羅春梅，王 雪，謝家鑫

（1.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W校臨床醫(yī)學系 40412；2.重慶三峽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 40412；3.重慶市中醫(yī)院藥劑科 400021）

近年來，由于肥胖和胰島素抵抗等原因使得2 型糖尿?。╰ype 2diabetes mellitus，T2DM）在人群中的發(fā)生頻率越來越高，與此密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在人群中也呈逐年上升的趨勢［1-2］。艾塞那肽是人工合成的肽類，與人體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有53%相同的氨基酸序列。GLP-1是人體在進食時由胃腸道分泌的，能夠通過刺激胰腺β細胞產(chǎn)生血糖依賴性胰島素分泌，并能抑制餐后胰腺α細胞分泌胰高血糖素及延遲胃的排空，從而改善血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者GLP-1分泌受損，因此艾塞那肽作為外源性GLP-1受體激動劑具有降低T2DM 患者的血糖、維持血清三酰甘油（TG）水平及改善糖脂代謝的作用。已有的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟細胞也表達有GLP-1的受體且艾塞那肽治療后的T2DM 患者糖化血紅蛋白水平下降并與肝臟脂肪減少相關(guān)［3-4］。近年來，利用生化及血脂等多個指標來評估肝臟脂肪容量的脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）在臨床上得到廣泛應(yīng)用，該指數(shù)通過計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍、TG 及谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）等指標來評估肝臟脂肪病變程度。經(jīng)驗證，其結(jié)果和MRI及B 超等檢查有良好的相關(guān)性，可作為替代肝穿刺等有創(chuàng)檢查成為評價肝臟脂肪病變程度的有效評價指標［5-7］。本研究擬通過FLI的變化來評價艾塞那肽對T2DM 合并NAFLD 病患者脂肪肝治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自于重慶三峽醫(yī)藥高等專科學校附屬醫(yī)院內(nèi)科及體檢中心2010～2013年的T2DM 合并NAFLD 的患者。NAFLD 的診斷依據(jù)2006年2月中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［8］。其入選標準為：明確診斷為T2DM 患者，經(jīng)MRI或B超、肝功能等檢查明確合并NAFLD 的患者，血糖控制不佳，BMI＞25kg／m2，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.5%，年齡18～80歲。其排除標準包括飲酒史，合并病毒性肝炎等其他肝病，患有遺傳性疾病、其他代謝性疾病及系統(tǒng)性疾病史，肝功能失代償及全胃腸外營養(yǎng)史等。本研究共納入有效T2DM 患者102例，其中男50例（49%），女52例（51%），年齡31～78歲，中位年齡58歲。入組時35名患者正在口服二甲雙胍和／或磺酰脲類降糖藥，67名未服用任何藥物。

1.2 方法

1.2.1 一般情況、病史資料采集及治療分組 患者入組時采集有關(guān)病史資料，入組后按隨機表分為2組，一組使用艾塞那肽為艾塞那肽組（67例，65.67%），另一組根據(jù)病情服用二甲雙胍或者磺脲類降糖藥或者二者聯(lián)合用藥，為口服降糖藥組（35例，34.32%）。艾塞那肽治療劑量為10μg，每天2次，療程24周。

1.2.2 指標檢測 患者的代謝及生化等有關(guān)指標包括全血細胞計數(shù)、血脂分析、肝臟生化及HbA1c 等，檢測均在早上8：00～9：00進行，采取患者靜脈血液標本前需空腹至少8h以上。脂肪肝指數(shù)通過以下公式計算：

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS12.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用±s表示，比較采用t檢驗，采用Pearson 相關(guān)分析法進行相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者人口統(tǒng)計學特點 患者平均BMI為（28.61±4.80）kg／m2，腰圍108cm（88～182cm），平均糖尿病患病時間11年（1～30年），平均HbA1c水平為（8.57±1.49）%，肝功能天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）24U／L（13～69U／L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）31 U／L（8～89 U／L），GGT 37 U／L（12～149 U／L），堿性磷酸酶（ALP）83 U／L（30～131 U／L），血脂水平TG 2.06mmol／L（0.88～10.89mmol／L）；計算出平均FLI為24.62（0.81～99.07）。102名患者中艾塞那肽組67例（65.67%），其中9例（13.4%）為艾塞那肽單一藥物治療，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍33例（49.3%），艾塞那肽聯(lián)合磺脲類降糖藥5例（7.5%），三藥聯(lián)用20 例（29.8%）?？诜?糖藥組35例（34.32%），其中接受二甲雙胍治療者17例（48.6%），磺脲類降糖藥6例（17.1%），二甲雙胍聯(lián)合磺脲類12例（34.3%）。

2.2 各組入組時及治療24周后有關(guān)指標的變化和分析 各治療組入組時的各項參數(shù)及治療24 周后其參數(shù)的變化如表1、2所示。接受艾塞那肽治療24周后，反應(yīng)代謝的各項指標如BMI、腰圍、血清TG 水平及HbA1c均明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；反應(yīng)肝臟病變程度的指標如ALT、AST、GGT 及FLI也有顯著性改善（P＜0.05）。而使用二甲雙胍和／或磺脲類降糖藥治療24周后僅BMI有顯著性改變（P＜0.05），其余各指標治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 艾塞那肽組治療前和治療24周后相關(guān)指標 的變化情況（n＝67）

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)艾塞那肽及口服降糖藥組治療前后BMI（△BMI）、腰圍（△腰 圍）、HbA1c（△HbA1c）的變化情況與FLI（△FLI）的變化情況并無顯著性相關(guān)（均P＞0.05），與血脂變化△TG，肝臟生化指標的改變情況也無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。見圖1，表3。

表2 口服降糖藥組治療前和治療24周后相關(guān)指標 的變化情況（n＝35）

圖1 艾塞那肽組和口服降糖藥組△BMI、△腰圍、△HbA1c與△FLI相關(guān)性分析

表3 艾塞那肽組與口服降糖藥組△HbA1c、△BMI、△腰圍、△TG 以及肝功能生化指標的相關(guān)性分析

續(xù)表3 艾塞那肽組與口服降糖藥組△HbA1c、△BMI、△腰圍、△TG 以及肝功能生化指標的相關(guān)性分析

3 討 論

本研究以接受艾塞那肽及二甲雙胍和（或）磺脲類降糖藥24周治療的T2DM 合并NAFLD 患者為觀察對象，分析FLI，BMI，腰圍，HbA1c及TG 等指標的變化。研究結(jié)果表明在現(xiàn)有口服降糖藥的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽能夠顯著地改善NAFLD 患者的有關(guān)指標。通過計算FLI提示肝內(nèi)脂肪含量顯著下降，這些指標中以最能反映肝臟病變程度的ALT 降低最為明顯。除了BMI以外，雖然口服降糖藥組NAFLD 有關(guān)指標出現(xiàn)改善，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），作者認為與治療時間相對較短可能有關(guān)。在兩組患者中，BMI，腰圍，TG及HbA1c均出現(xiàn)了改善，但均未發(fā)現(xiàn)其變化與FLI的變化有關(guān)。Cuthbertson等［3］在觀察GLP-1激動劑（艾塞那肽和利拉魯肽）也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。他們報道了25例糖尿病患者使用GLP-1激動劑治療6個月后肝內(nèi)脂肪含量及相關(guān)指標的顯著改善，且其變化與體質(zhì)量減少無關(guān)但與HbA1c 減少有關(guān)。Klonoffa等［9］和Buse等［10］的研究數(shù)據(jù)顯示，在T2DM 患者中使用艾塞那肽能夠?qū)е翧LT 及肝內(nèi)脂肪顯著減少，并與胰島素抵抗的改善有關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能夠減少甚至逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪蓄積。但有關(guān)艾塞那肽減少肝內(nèi)脂肪含量的機制是直接較少脂肪蓄積還是通過體質(zhì)量減輕或者有效控制血糖來間接發(fā)揮作用有待進一步研究闡明。

艾塞那肽能夠減少肝內(nèi)脂肪蓄積的機制可以部分通過熱量攝入減少來解釋，這是該藥物產(chǎn)生治療作用主要的機制，這也與血脂的觀察結(jié)果相一致。艾塞那肽組TG 出現(xiàn)減少而口服降糖藥組治療前后無明顯差異，提示它們起效的機制不同。另外，艾塞那肽組較口服降糖藥組腰圍及BMI減少更為顯著的結(jié)果也說明這一點。由于本研究中并沒有嚴格限制患者熱量攝入，而且兩組中均觀察到有BMI及腰圍的減少，因此有關(guān)艾塞那肽是否主要通過本機制發(fā)揮作用有待進一步證實。Samson等［11］的研究結(jié)果提示艾塞那肽可能通過脂聯(lián)素起效，GLP-1可導(dǎo)致試驗小鼠硬脂酰輔酶A 去飽和酶的mRNA，以及和脂肪酸合成有關(guān)酶的基因表達顯著減少均說明艾塞那肽對于肝臟細胞本身及肝內(nèi)脂肪蓄積減少存在多樣的分子機制。

本研究的局限性是未能完成肝臟病理活檢的評估，這是診斷NAFLD 及評價病情程度的金標準。但根據(jù)以往的文獻，通過反應(yīng)肝臟損害的一些生化指標如ALT、AST、ALK，以及超聲等評估手段，也能間接地反應(yīng)肝臟脂變的情況［12］。

總之，在T2DM 患者中使用艾塞那肽能夠?qū)AFLD 病產(chǎn)生積極的治療效應(yīng)，尤其是對肝臟內(nèi)脂肪蓄積的情況有著明顯的改善。有關(guān)艾塞那肽對肝臟脂肪代謝的影響機制有待進一步的試驗研究明確。

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