9例頭孢替安皮膚過敏試驗陽性的抗菌藥物使用情況分析

桂　凌

(安徽省池州市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 池州　247000)

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9例頭孢替安皮膚過敏試驗陽性的抗菌藥物使用情況分析

桂凌

(安徽省池州市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 池州247000)

摘要：目的探討頭孢類抗菌藥物皮試呈陽性后是否適宜再次選擇其他頭孢類抗菌藥物。方法調(diào)查該院2014年1月至4月39例頭孢替安皮膚過敏試驗陽性患者更換其他抗菌藥物的使用情況，并查閱文獻報道。結(jié)果39例頭孢菌素皮試陽性患者中有30例更換了其他頭孢菌素或頭霉素類藥物，僅1例呈交叉過敏狀態(tài)，2例更換青霉素類藥物，全部患者更換抗菌藥物后均無不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論為規(guī)范頭孢類抗菌藥物的合理使用，減少醫(yī)藥資源的浪費，增加用藥的安全性，拓寬臨床和患者的用藥機會，建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)、專業(yè)書籍及相關(guān)指南能提出具體、詳盡的指導(dǎo)性意見。

關(guān)鍵詞：頭孢菌素類藥物；皮膚過敏試驗；頭孢替安

頭孢替安為第二代頭孢菌素抗菌藥物，抗菌譜廣、療效好且不良反應(yīng)較少，又屬醫(yī)保農(nóng)合報銷藥品，因而在臨床各種細菌性感染的治療中應(yīng)用廣泛，其上市后不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%[1]，常見有皮疹、蕁麻疹、接觸性皮炎、藥物熱等過敏反應(yīng)，目前該藥說明書亦要求進行過敏試驗，同時要求“對本品有休克既往史者；對本品或頭孢類抗生素有過敏既往史者”禁用，其他頭孢菌素藥物說明書也提出了相同的使用禁忌要求，但本院在日常的抗菌藥物醫(yī)囑點評中發(fā)現(xiàn)，有部分頭孢替安過敏試驗陽性患者重新使用其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物而無過敏反應(yīng)發(fā)生的情況，與藥品說明書及《中國藥典》等要求不符。為此本文抽樣調(diào)查了39例本院住院患者頭孢替安過敏試驗陽性患者重新使用其他抗菌藥物的情況，并結(jié)合其他文獻進行探討，以期達到既保障臨床患者安全、避免醫(yī)療糾紛，又為臨床的藥物治療提供用藥途徑的目的。

1資料與方法

從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))中調(diào)取2014年1月1日—2014年4月30日在本院住院并使用頭孢替安的住院患者，調(diào)取患者的病歷，查閱其基本信息及抗菌藥物使用情況，包括年齡、性別、過敏史、住院科室(病區(qū))、頭孢替安過敏試驗結(jié)果、更換藥品使用情況，有無不良反應(yīng)以及出院帶藥品種等。同期使用頭孢替安藥品的患者次數(shù)由本院信息科提供。

2結(jié)果

本院頭孢替安藥品共有兩種規(guī)格，分別為0.5 g和1.0 g (生產(chǎn)廠家：哈藥集團制藥總廠)。2014年1月至4月共有23個臨床科室(病區(qū))患者使用了頭孢替安，使用人次數(shù)共707次。頭孢替安過敏試驗陽性患者共39例，陽性率為5.5%，與文獻報道相一致[2]；頭孢替安過敏試驗陽性患者涉及科室(病區(qū))12個，其中兒科(13例)、胸心外科(11例)例數(shù)較多，分別達33.3%、28.2%；男性19例，女性20例；患者2月~79歲1例，2月~10歲15例，10~20歲1例，20~40歲7例，40~60歲8例，60歲以上8例；39例頭孢替安過敏試驗陽性患者更換抗菌藥物情況匯總見表1，30例患者更換了其他頭孢菌素類抗生素(包括復(fù)合制劑)和頭霉素類抗生素，其中1例呈交叉過敏后重新更換大環(huán)內(nèi)酯類藥物。其中有10例患者出院時開具了阿莫西林克拉維酸鉀及頭孢菌素類的口服劑型藥物。

表1　39例頭孢替安過敏試驗陽性患者更換抗菌藥物情況

3討論

β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-lactam antibiotics,BLs)由于可引發(fā)機體產(chǎn)生IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[3]，皮膚過敏試驗是預(yù)測過敏反應(yīng)的安全有效的措施和手段，青霉素類皮試符合率達70%，皮試液的濃度與皮試方法均已規(guī)范[4]。頭孢菌素使用前是否要做皮試，目前尚無統(tǒng)一規(guī)定[5]?，F(xiàn)階段僅有頭孢曲松(羅氏芬)、頭孢噻肟鈉、頭孢替安、頭孢甲肟等藥品說明書明確表示在用藥前需進行過敏試驗，而且僅有頭孢替安(哈藥集團)說明書明確列出了皮膚敏感試驗方法和濃度，其余僅強調(diào)用藥前需詳細詢問既往過敏史，缺乏明確具體的使用要求。據(jù)文獻報道[6]，雖然頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)低于青霉素類，但仍然需要進行皮膚敏感試驗，以防止發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)。

所有的頭孢菌素類抗生素說明書中禁忌項中均指出：對本品或其他頭孢菌素類抗生素過敏者禁用以及有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用。一般理解為患者只要對一種頭孢菌素過敏(包括過敏試驗陽性)則禁用所有的頭孢菌素。2010年版《中國藥典·臨床用藥須知》、第17版《新編藥物學》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等也都規(guī)定對頭孢菌素類抗生素過敏者禁用頭孢類抗菌藥物。但在臨床實際使用頭孢菌素類抗生素時，常常會遇到患者對某一種頭孢菌素類抗生素皮膚敏感試驗呈陽性結(jié)果，如果依據(jù)藥品說明書、臨床用藥須知、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則等要求，禁忌使用其他頭孢類抗生素，同時由于多種因素的影響，在皮試結(jié)果中，假陽性和假陰性時有發(fā)生，使臨床醫(yī)護人員失去了對皮試結(jié)果評判的認可，這就給臨床使用抗菌藥物帶來了很大的困惑，縮小了用藥的選擇范圍，也不利于患者的疾病治療。

對頭孢菌素過敏的患者需要抗菌藥物治療時，臨床上常規(guī)采用的方式是重新選擇抗菌譜相似的其他非頭孢菌素類抗菌藥物。對于門診輕度感染患者，選用二線抗菌藥物大多能獲得較為滿意的療效；而對于住院重癥感染患者(尤其在頭孢菌素藥物是唯一可用的抗生素時)，二線藥物可能導(dǎo)致抗感染失敗。對于有些二線藥物，如亞胺培南、萬古霉素，費用昂貴、不良反應(yīng)多且抗菌活性并不優(yōu)于頭孢菌素類，使臨床醫(yī)師陷于盲目選用替代抗菌藥物的處境。部分醫(yī)療機構(gòu)在患者對β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試呈陽性反應(yīng)的情況下，會選擇更換其他β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試并在皮試結(jié)果為陰性后使用該藥物[7-9]。

大量的實驗和臨床研究證明[9]，BLs本身只是半抗原，其真正的過敏原是BLs中存在的高分子雜質(zhì)，按其來源通常被分為兩類：外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)。外源性高分子雜質(zhì)包括蛋白、多肽、多糖等雜質(zhì)或抗生素與蛋白、多肽、多糖等的結(jié)合物，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等，來源于發(fā)酵工藝，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生，現(xiàn)階段由于生產(chǎn)制備工藝的不斷改進和提高，產(chǎn)品中的外源性高分子雜質(zhì)已日趨減少，目前對于BLs類抗生素高分子雜質(zhì)的質(zhì)量控制重點在其內(nèi)源性雜質(zhì)，內(nèi)源性雜質(zhì)是指抗菌藥物的自身聚合物，在生產(chǎn)、貯存和使用條件下都有可能發(fā)生分子間的聚合反應(yīng)，形成具有致敏性的高分子聚合物。BLs類抗生素的聚合反應(yīng)包括兩種：一種為母核的活性位點與母核上的活性基團聚合，另一種為母核的活性位點與側(cè)鏈上的活性基團聚合。這表明，BLs類抗生素的抗原決定簇不僅來源于其母核結(jié)構(gòu)，而且來自其側(cè)鏈基團。對BLs類抗生素母核結(jié)構(gòu)有強烈反應(yīng)即有共同抗原決定簇的患者，通常對多種BLs類藥物過敏，呈現(xiàn)完全交叉過敏反應(yīng)，應(yīng)避免使用此類藥物；而當其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)在過敏反應(yīng)中起著重要作用，成為重要抗原決定簇，則表現(xiàn)為部分交叉或無交叉過敏反應(yīng)，則可選擇側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有較大差異的其他藥物；而頭孢菌素類藥物的母核結(jié)構(gòu)因共軛效應(yīng)相對穩(wěn)定，其變應(yīng)原性更多地由其7位的R1側(cè)鏈決定，R1側(cè)鏈的差異性導(dǎo)致個頭孢菌素之間缺乏共同的抗原決定簇，故頭孢菌素(包括頭霉素)之間、頭孢菌素(頭霉素)和青霉素類之間，一般不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。從理論上揭示了頭孢菌素皮試試驗不能用青霉素類或其他頭孢菌素藥品作為皮試替代藥品的根本原因，也提示某一種頭孢菌素皮試陽性并不能判定對其他頭孢菌素過敏。這也是《2008年頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗專家共識》要求以頭孢原液作為皮試液的原因所在，應(yīng)用擬用藥品進行皮膚過敏試驗，不僅能提高皮試結(jié)果的準確性，增加用藥的安全性，減少過敏反應(yīng)的發(fā)生；也可增加患者的用藥機會和痊愈機會[3]。

大部分文獻對青霉素類與頭孢菌素類之間的交叉過敏有較多研究和描述，第17版《新編藥物學》敘述“對青霉素過敏者約有10%~30%對頭孢菌素過敏，而對頭孢菌素過敏者絕大多數(shù)對青霉素過敏，需要警惕”。2010年版《中國藥典·臨床用藥須知》認為“青霉素過敏患者應(yīng)用頭孢菌素時過敏反應(yīng)發(fā)生率為5%~7%”，大部分頭孢菌素藥品說明書描述“對青霉素過敏病人應(yīng)用頭孢菌素時發(fā)生過敏反應(yīng)者達5%~7%；如做免疫反應(yīng)測定時，則對青霉素過敏病人對頭孢菌素過敏者達20%”。而對頭孢菌素或頭霉素之間的交叉過敏率則無權(quán)威性的敘述。有文獻報道頭孢菌素類藥物間存在約0.1%的交叉過敏反應(yīng)[9]。本文的調(diào)查結(jié)果顯示，頭孢替安與其他頭孢菌素或頭霉素之間的交叉過敏率為3.33%(1/30)，略高于文獻報道。頭孢替安與頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢甲肟、頭孢他啶的R1側(cè)鏈具有相似結(jié)構(gòu)，均含有自由氨基基團，因此它們之間存在一定的交叉反應(yīng)性。

上述理論研究文獻和臨床實踐表明，藥品說明書、《臨床用藥須知》《新編藥物學》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》要求對任何一種頭孢菌素類抗生素過敏者禁用其他頭孢類抗菌藥物并不符合理論實際與臨床需求，雖然依據(jù)這些要求能讓醫(yī)務(wù)人員規(guī)避可能的風險，但同時給臨床抗菌藥物尤其是頭孢菌素類抗菌藥物的使用帶來了很大的局限性和糾結(jié)，不利于患者的病情治療，同時也造成了醫(yī)藥資源的浪費。

4建議

基于上述理論研究及文獻報道，本文提出對于頭孢菌素(頭霉素)類抗生素皮試陽性結(jié)果的患者更換抗菌藥物的建議：

(1)用藥前必須詳細詢問過敏史，有文獻報道，患者過敏史和過敏體質(zhì)是影響頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率的最重要因素[11-12]。

(2)注射用頭孢菌素類抗生素均須使用擬用藥物的靜脈制劑進行皮膚敏感試驗。皮試液濃度為300~500 mg·L-1，皮內(nèi)注射0.1 mL[4]。說明書有具體要求的依據(jù)說明書。

(3)對青霉素類抗生素皮試過敏患者原則上不選用其他青霉素類藥物，可選用其他非青霉素類抗生素包括頭孢菌素，而且因青霉素類抗生素與各代頭孢菌素的交叉過敏率呈遞減狀態(tài)，所以應(yīng)首先考慮二代以上的頭孢菌素[8]，并須再次進行皮試試驗；而對頭孢菌素皮試過敏的患者，因頭孢菌素與青霉素類藥物交叉過敏率較高，建議原則上不更換為青霉素類藥物，但可選用其他BLs藥物，如果選用頭孢菌素，則首選含有不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢菌素，也必須再次進行皮試試驗，試驗呈陰性結(jié)果后方可輸注，同時在用藥過程中加強巡查和用藥監(jiān)護，防止遲發(fā)型過敏反應(yīng)。因青霉素類和頭孢菌素類皮試均不能完全預(yù)測速發(fā)型過敏反應(yīng)，所以在皮試前和用藥時均應(yīng)有過敏性休克的搶救措施。

(4)因水分、藥物高濃度、溶液pH、溫度均能影響高分子聚合物的形成[10]，所以貯存不當、放置時間過長、溶媒不適宜、甚至在用藥過程中的環(huán)境因素都可能導(dǎo)致高聚合物含量的增加，導(dǎo)致皮試陽性率和用藥過敏反應(yīng)的發(fā)生，這要求皮試溶液應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，禁止放置過長時間；藥物應(yīng)按其說明書儲存標準放置；用恰當?shù)摹⑦m宜的溶媒溶解藥品；另外皮試液應(yīng)在無菌條件下用該藥的靜脈制劑配制。

(5)皮試操作者的人為因素會影響到皮試結(jié)果的判斷，要求護理人員需要有較好的職業(yè)心理素質(zhì)和過硬的技術(shù)操作素質(zhì)，能細致準確地判斷皮試結(jié)果，同時又要避免過分害怕引起醫(yī)療安全事故，人為增加皮試陽性率，使患者失去良好的治療手段。

(6)建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)、專業(yè)書籍能對臨床醫(yī)務(wù)人員、患者在使用頭孢菌素類抗生素皮試陽性的情況下，能給出具體、詳細、可操作的指導(dǎo)性意見，而不是為了避免可能的醫(yī)療糾紛和矛盾，籠統(tǒng)地禁忌使用。

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(收稿日期：2014-10-13，修回日期：2014-11-29)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.04.051