狼腎Ⅰ號方與激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療活動性狼瘡腎炎的療效觀察

李　興，儲成頂,李金芝，吳永貴

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥　230022；2.安徽省阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽　236000；

3.合肥工業(yè)大學控釋藥物研究所，安徽 合肥　230009

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狼腎Ⅰ號方與激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療活動性狼瘡腎炎的療效觀察

李興1，2，儲成頂1，3,李金芝2，吳永貴1

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230022；2.安徽省阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽236000；

3.合肥工業(yè)大學控釋藥物研究所，安徽 合肥230009

摘要：目的觀測狼腎Ⅰ號方與激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療活動性狼瘡腎炎的療效。方法設計單獨使用西藥治療的常規(guī)組和中西醫(yī)結(jié)合治療的試驗組，并按狼腎Ⅰ號方三劑量組實際設計，進行治療效果，毒副作用及量效關(guān)系的觀測和解析。結(jié)果綜合療效以狼腎Ⅰ號方加強劑量組(C組)為最好(P<0.05)；毒副作用各組相近(P>0.05)；各組多項重要指標均有趨好變化，但以中西醫(yī)結(jié)合組更優(yōu)；采用兩周期交叉給藥的常規(guī)組，以第2周期的療效更優(yōu)，進一步體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的治療優(yōu)勢。結(jié)論狼腎Ⅰ號方與激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療活動性狼瘡腎炎效果值得肯定。建議狼腎Ⅰ號方按每周5劑以上的劑量給藥。

關(guān)鍵詞：狼腎Ⅰ號方；活動性狼瘡腎炎；中西醫(yī)結(jié)合療法

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種臨床表現(xiàn)為有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病。狼瘡性腎炎(LN)是SLE累及腎臟所引起的一種免疫復合物性腎炎。SLE患者中80%可出現(xiàn)腎臟受累的臨床表現(xiàn)，如作腎組織活檢，則幾乎100%的患者均有不同程度的腎臟病理改變[1-2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學以糖皮質(zhì)激素[3]、細胞毒藥物、生物制劑等方法治療LN，取得了一定療效，但仍存在毒副作用大、停藥后復發(fā)率高等弊端[4-11]。中醫(yī)藥治療在提高療效、改善預后、減少復發(fā)和副作用等方面有著獨特的作用。本次研究我們采用狼腎Ⅰ號方(國家批準多年的上市經(jīng)典方劑)與激素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療活動性狼瘡腎炎患者，并與常規(guī)治療方法進行比較，取得了較好療效。雖然，中西醫(yī)結(jié)合將狼腎Ⅰ號方應用于治療活動性狼瘡腎炎，國內(nèi)已有數(shù)年應用，但從量效角度+交叉試驗方法給以細致地觀測解析，做的還比較少，也鮮見文獻報道。故我們結(jié)合某新藥研究所關(guān)于治療LN的中西藥復合組方新藥的思路，設計了下述試驗，現(xiàn)以本文報道之。

1資料與方法

1.1研究對象選取我院自2012年5月—2014年6月收治的活動性狼瘡腎炎患者63例作為研究對象，均簽署知情同意書，所有患者均符合1982年美國風濕性疾病學會(ARA)修改的SLE和LN分類診斷標準及《內(nèi)科疾病診斷標準》中的LN的活動性診斷指標。其中，男性有9例，女性有54例，平均發(fā)病年齡28.2歲(14～60歲)，平均病程22個月。

1.2設計及分組按知情同意，非盲設計原則，將63例患者按完全隨機方式分為3組。

A組，常規(guī)組(常規(guī)方法組)： 20例，采用常規(guī)治療方案，即激素+環(huán)磷酰胺(CTX)治療；3個月為一個連續(xù)治療周期。B組，中西Ⅰ組(中西醫(yī)結(jié)合治療組1)： 22例，也是采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案，即激素+CTX+狼腎Ⅰ號方治療。狼腎Ⅰ號方給藥劑量按常規(guī)劑量方案建議，即隔天一劑。3個月為一個連續(xù)治療周期。C組，中西Ⅱ組(中西醫(yī)結(jié)合治療組2)： 21例，亦為中西醫(yī)結(jié)合治療方案，即激素+CTX+狼腎Ⅰ號方治療。但狼腎Ⅰ號方給藥劑量按我院實踐中總結(jié)的加強方案，即每日一劑。3個月為一個連續(xù)治療周期。

常規(guī)組特別設計：當前在安徽地區(qū)，由于活動性狼瘡腎炎的難治愈性，患者及其家屬，出于病篤亂投醫(yī)的想法，一般都會通過各種途徑打聽了解，要求加用中藥方狼腎Ⅰ號，因此A組(常規(guī)組)的設置阻力較大，甚至涉及到醫(yī)學倫理?；诖?，我們設計了常規(guī)組的兩期交叉治療方案，即：在患者知情同意的原則下，在第1個治療周期(3個月)中，常規(guī)組只按激素+環(huán)磷酰胺(CTX)方案治療，而在此試驗周期后，補用狼腎Ⅰ號方常規(guī)劑量方案再治療1個周期。如此，常規(guī)組實際上執(zhí)行了有配對關(guān)系的時間過程交叉試驗方案，即前期常規(guī)組和后期常規(guī)組，其治療效應和資料分別紀錄，一并予以配對觀測分析。

1.3基線資料比較3組參試病人的基礎(chǔ)資料見表1。各組在性別及年齡、臨床活動狀況、病情嚴重程度、實驗室相關(guān)檢查及腎活檢病理類型等方面的資料相近(P>0.05)，具有可比性。

1.4中醫(yī)辨證分型標準中醫(yī)證候診斷標準及常見癥狀量化參照《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則》[3]。中醫(yī)辨病為“陰陽毒”范疇，證候有熱毒熾盛、肝腎陰虛、氣陰兩虛，脾腎陽虛、水濕泛濫。主癥：面色無華，少氣乏力，或易感冒，午后低熱。熱毒熾盛：手足心熱，皮膚癤腫、瘡瘍，咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱。或澀痛不利，面目或肢體浮腫。面色黧黑或晦暗；腰痛固定或呈刺痛；舌色紫暗或有瘀點、瘀斑。次癥：脘腹痞滿，身體困倦，精神萎靡，口苦或口干、口黏；咽燥咽痛，舌紅少苔或黃膩或伴見瘀點瘀斑；肌膚甲錯或肢體麻木，脈滑數(shù)或濡細或脈細澀。

1.5給藥方法

1.5.1常規(guī)組在誘導緩解期，予波尼松每日1 mg·kg-1，患者病情穩(wěn)定后2周或療程6周內(nèi)，潑尼松緩慢減量。每周減5 mg至小劑量，根據(jù)患者具體情況持續(xù)治療3個月為一個治療周期，漸至最小劑量維持；環(huán)磷酰胺治療：0.5 g加入生理鹽水100 mL靜脈緩慢滴注(時間≥2 h)，每2周1次， 3個月后予狼腎Ⅰ號方每日一劑，注意積極對癥、支持治療。

1.5.2中西結(jié)合治療組在常規(guī)組的治療上加用狼腎Ⅰ號方，每劑處方：北沙參15 g、太子參15 g、黃芪30 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g、赤小豆30 g、薏苡仁15 g、地龍10 g、僵蠶10 g、芡實15 g、金櫻子30 g、丹參10 g、黃柏10 g、甘草5 g。一劑水煎服兩次，分早晚兩次口服，其他治療同常規(guī)組。

1.6觀察項目和判定標準主要觀察各組治療前后的活動指標，如有無發(fā)熱、高血壓等；尿液檢查尿蛋白、尿紅細胞、腎功能等。在治療前后每月檢查一次上述指標，全程治療中注意血象和肝功能監(jiān)測。

療效判定標準：完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白及尿紅細胞消失；明顯緩解：臨床癥狀消退，尿蛋白下降≥50%；部分緩解：臨床癥狀緩解，尿蛋白下降<50%；無效：治療3個月以上臨床癥狀無改善，尿蛋白不減或反而增加。

1.7統(tǒng)計學分析采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。觀測資料中的計量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗。多獨立組之間的比較為單因素方差分析+多重比較。多時點多組間的比較，為兩因素重復測量方差分析+組間兩兩比較和時點間的兩兩配對檢驗。此外，觀測資料中的計數(shù)資料，多獨立組間的比較為整體+分割的卡方檢驗(普通資料)或秩和檢驗(等級資料)。前后交叉試驗的資料分析，則采用配對卡方檢驗。統(tǒng)計檢驗的顯著性水準統(tǒng)一取α=0.05，兩兩比較的顯著性水準適當調(diào)整。

2結(jié)果

2.1綜合療效比較常規(guī)組[A組，即激素+環(huán)磷酰胺(CTX)治療組]總有效率為75.0%，而另外兩個中西醫(yī)結(jié)合治療組分別為86.4%、90.5%。兩相比較，中西醫(yī)結(jié)合治療組明顯優(yōu)于常規(guī)組。其中C組(中藥劑量加強組)的療效和A組相比，有顯著性差異(P<0.05)。詳見表1。

2.2各組治療前后實驗室指標的變化選取尿蛋白、尿紅細胞、C3補體及抗核抗體等關(guān)鍵指標共4個進行觀測。其變化總體情況描述于表2，此外將前3種指標的具體觀測數(shù)據(jù)列于表3。

對表2資料進行比較統(tǒng)計：4項指標整體上，兩個中西醫(yī)結(jié)合治療組較之于常規(guī)組多為優(yōu)出。其中尿紅細胞減少的比例，C3恢復正常的比例，均明顯優(yōu)于常規(guī)組。特別是中西醫(yī)結(jié)合治療的劑量加強組，該兩指標和常規(guī)組相比，有顯著性差異(P<0.05)。詳見表3。

對24 h尿蛋白總量、尿紅細胞及C3補體的具體資料進行統(tǒng)計分析，結(jié)果如下。

整體分析(兩因素重復測量方差分析)：3個指標僅尿紅細胞的3組間整體變化有顯著性意義(P<0.05)，C3補體的3組間整體變化接近顯著。但3指標在4個時點間的整體變化均顯著(P<0.05)，且分組與時間因素的交互作用有統(tǒng)計學意義，提示3組的這些指標隨時間的變化規(guī)律各異，遂繼續(xù)進行精細比較。

精細比較(組間成組t檢驗和時點間配對t檢驗)：和常規(guī)組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療的兩個組在3個月治療周期末，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示中西醫(yī)治療方法對這些指標的影響較大。此外，各方法組，治療后1、2及3月時，各指標都有顯著的變化(P<0.05)，符合一般的臨床認知及治療實踐。

結(jié)合數(shù)據(jù)來看，中西醫(yī)結(jié)合治療方法組在治療周期末(3個月時)，患者的24 h尿蛋白總量下降較快(B組)，尿紅細胞下降明顯，C3補體則上升明顯，提示對活動性狼瘡腎炎的治療而言，中西醫(yī)結(jié)合治療較之單純的西醫(yī)常規(guī)方案，效果要更優(yōu)一些。參見表3。

表1　綜合療效比較/n(%)

注：兩兩分割比較中，和A組相比aP<0.05，其它均為不顯著；總有效率=(完全緩解+明顯緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

表2　 各組治療后實驗室指標變化/n(%)

注：兩兩比較中，和A組相比aP<0.05，其它均為不顯著。

表3　各組治療期間24h尿蛋白定量等三指標詳細數(shù)據(jù)

注：整體分析：兩因素重復測量方差分析；組間兩兩比較：成組t檢驗，和A組比較aP<0.05，和B組比較bP<0.05；時點間兩兩比較：差值t檢驗，T2、T3和T0比均有P<0.05；兩兩比較的顯著水準暫未調(diào)整。

2.3各方法組副作用比較試驗中觀測到的藥物副作用及不良事件主要為一般性感染、庫欣氏綜合征、白細胞下降及上消化道出血等。資料列于表4。經(jīng)統(tǒng)計比較，3個組間的這些指標比較，均無顯著性差異，即各方法/藥物的副作用及不良反應事件發(fā)生情況基本一致。

2.4常規(guī)組兩個治療周期的療效比較前已述及，對常規(guī)組進行了兩個周期的交叉給藥試驗，現(xiàn)將觀測資料列于表5。從表5可以看出，常規(guī)組經(jīng)過第1周期的西藥治療，已有一定的治療效果，總有效率約達75%。但加上第2周期的中藥交叉治療，療效在原有基礎(chǔ)上進一步提高，總有效率上升到90%。

從有效性角度看，兩個周期的交叉治療療效資料，經(jīng)配對檢驗，無顯著性差異，但后一個周期的效果顯然更好；再從治愈(完全緩解)的角度看，該兩周期的療效資料相比，經(jīng)配對檢驗，接近顯著性意義(P=0.074)，提示加上中藥的治療，活動性狼瘡腎炎的完全緩解率有了明顯的提高(由3/20升至8/20)。

表4　三組副作用比較/n(%)

注：兩兩分割卡方檢驗均為不顯著。

表5　常規(guī)組兩個治療周期的療效資料/n(%)

2.5狼腎Ⅰ號方應用的量效關(guān)系總結(jié)實際上，本文試驗的3個組就是中藥狼腎Ⅰ號的3個劑量試驗(參見表2)。趨勢卡方分析表明：以劑量等級為0、1、2三級，有效率為75.0%、86.4%、90.5%，統(tǒng)計得趨勢χ2=1.823，P=0.402；再以完全緩解率分別為15.0%、27.3%、33.3%，統(tǒng)計得趨勢χ2= 1.807，P=0.405，即量效趨勢不算顯著。但結(jié)合數(shù)據(jù)來看，療效以強化劑量(C組)為好，但普通劑量組(B組)和C組相比，差別不太大，其它指標也均相近。因此，在臨床實踐中選擇狼腎Ⅰ號方實際劑量時，可以靈活考慮。我們建議為：可按每周不少于5劑用量，即周一至周五每日一劑，周六周日可停。每個療程以3個月為宜。并可根據(jù)病人的實際情況進行調(diào)整。

3討論

狼瘡性腎炎是一種免疫復合物引起的腎炎，在臨床上屬于難治性腎炎。目前西藥糖皮質(zhì)激素一般用來作為治療腎炎的首選藥物，而在激素應用的基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺也被廣大臨床醫(yī)生所接受。這兩種藥物的聯(lián)合使用在一定程度上能改善病情、延長療效，但藥物的長期使用會引起肝腎功能損害、感染、胃腸道出血等諸多缺點。

狼瘡性腎炎的發(fā)病原因非常復雜，與機體的很多系統(tǒng)及各個因子的分泌合成有關(guān)，狼瘡性腎炎患者因長期大劑量應用激素和細胞毒藥物，會使病人處于一種相對亢奮的狀態(tài)。中醫(yī)認為激素為“純陽”之品，長期大量使用容易繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能亢進，陽亢而陰傷，陽過則助火，耗傷陰精，陰精耗傷，陰不制陽，以致命門之火失制，相火亢盛，從而導致陰虛內(nèi)熱、耗氣傷陰，致使氣陰兩虛。另外現(xiàn)代醫(yī)學角度認為本病之所以難治，是與感染、血液高凝狀態(tài)、血漿蛋白低下等因素有關(guān)；從中醫(yī)方面考慮，則與濕熱瘀血有關(guān)，并貫穿于狼瘡性腎炎的發(fā)展過程，也是疾病纏綿難愈反復發(fā)作的重要因素。

本次研究中加用狼腎Ⅰ號治療，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，配合狼腎Ⅰ號進行治療起到了良好的療效。并且加入狼腎Ⅰ號的治療組在治療后發(fā)生感染、白細胞下降等副作用也有一定程度的降低，綜上所述，通過本次研究發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為88.4%，常規(guī)組總有效率為75.0%，治療組要明顯高于常規(guī)組；治療組核抗體轉(zhuǎn)陰率高，尿蛋白及紅細胞減少比例較常規(guī)組高；治療組副作用發(fā)生率明顯低于常規(guī)組。臨床實踐證明，狼腎Ⅰ號方不僅能提高療效，還能顯著降低西藥的毒副作用，值得進一步在臨床推廣應用。

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A curative effect observation of combination therapy with the wolf

kidney prescription No.1 and steroid and cyclophosphamide on

active lupus nephritis

LI Xing1，2，CHU Cheng-ding1,3,LI Jin-zhi2,et al

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022,China；2.Fuyang

People'sHospitalofAnhuiProvince，F(xiàn)uyang，Anhui236000,China；3.Sustained-ReleaseDrug

LaboratoryofHefeiUniversityofTechnology,Hefei,Anhui230009,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the curative effect of combination therapy with the wolf kidney prescription No.1 and steroid and cyclophosphamide on active lupus nephritis. MethodsWe assigned conventional group with western medicine alone and two test groups with combination of Traditional Chinese and Western Medicine,which were given different doses of the wolf kidney prescription No.1,and then observed and analyzed the therapeutic effect,toxic and side effect and dose effect relationship.ResultsThe comprehensive curative effect of high dose of the wolf kidney prescription No.1 group (group C) was the best (P<0.05); toxic and side effect were similar among groups (P>0.05);Many important indexes of each group were getting better,among which group with combination therapy of Traditional Chinese and Western Medicine was the best; With regard to conventional group with two periods of crossover administration,the curative effect in the second period was better,which further showed the advantage of combination therapy of Traditional Chinese and Western Medicine. ConclusionsThe curative effect of combination therapy with the wolf kidney prescription No.1 and steroid and cyclophosphamide on active lupus nephritis is positive.We suggest that the wolf kidney prescription No.1 should be given more than 5 doses per week.

Key words:the wolf kidney prescription No.1;active lupus nephritis;combination therapy of TCM and WM

(收稿日期：2014-12-20，修回日期：2015-02-25)

基金項目：安徽省十一五科技重大項目(No 08010302105)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.07.047