前列地爾聯(lián)合替米沙坦對(duì)慢性腎小球腎炎患者血t-PA與PAI-1的影響及其意義

程　莉，蘇虹梅

(解放軍第一八○醫(yī)院腎病內(nèi)科,福建 泉州 362000)

前列地爾聯(lián)合替米沙坦對(duì)慢性腎小球腎炎患者血t-PA與PAI-1的影響及其意義

程莉※，蘇虹梅

(解放軍第一八○醫(yī)院腎病內(nèi)科,福建 泉州 362000)

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulo nephritis，CGN)主要表現(xiàn)為高血壓、水腫、蛋白尿、血尿、貧血、氮質(zhì)血癥以及腎功能損害。CGN多伴有腎內(nèi)毛細(xì)血管腎小球硬化和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并最終發(fā)展成為慢性腎衰竭。纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是導(dǎo)致腎內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎小球硬化的重要因素，而組織型纖溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator，t-PA)是腎臟的保護(hù)因子之一[1]。前列地爾屬于前列腺素類藥物，是一種具有高生物活性的物質(zhì)，可通過(guò)擴(kuò)張血管、增加腎臟血流改善腎臟功能；其還能降低PAI-1 的水平，改善代謝紊亂狀態(tài)[2]。替米沙坦作為阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的長(zhǎng)效制劑，能選擇性作用于血管緊張素Ⅱ的受體亞型，使t-PA的活性顯著上升，降低血壓、減少蛋白尿，進(jìn)而保護(hù)腎功能[3]。本研究采用前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療CGN，通過(guò)檢測(cè)患者治療前后血清中t-PA與PAI-1的水平，觀察前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療CGN的療效。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年3月至2013年3月來(lái)解放軍第一八○醫(yī)院就診的112例CGN患者為研究對(duì)象，診斷參照第七屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)《臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)》制訂的標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腎小球腎炎，如過(guò)敏性紫癜腎炎、狼瘡腎炎；②感染后急性腎小球腎炎、原發(fā)性高血壓腎損害、遺傳性腎炎、無(wú)癥狀性血尿和(或)蛋白尿等；③肌酐清除率<90 mL/min或血肌酐>133 μmol/L；④近1個(gè)月內(nèi)使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：常規(guī)治療組56例，男27例、女29例，年齡19～63歲，平均(38±5)歲；病程2～8年，平均(4±1)年；聯(lián)合治療組56例，男30例、女26例，年齡18～65歲，平均(38±5)歲；病程1～7年，平均(4±1)年。選擇同期來(lái)醫(yī)院進(jìn)行體檢的56例非腎小球腎炎體檢者作為正常組，男29例、女27例，年齡18～60歲，平均(38±5)歲。三組研究對(duì)象在性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法常規(guī)治療組給予抗炎、積極控制血壓、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療，同時(shí)低鹽、低蛋白、低脂飲食，注意休息；聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾(西安力邦制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：A19912337948I，每日1次，每次10 μg，靜脈注射)與替米沙坦(天津懷仁制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：B01005368x，每日1次，每次80 mg口服)治療，共4周；正常組參照聯(lián)合組的用藥方式，給予安慰劑。

1.3檢測(cè)方法治療前及治療后的第4周取研究對(duì)象的肘正中靜脈血3～5 mL，置于含有枸椽酸鈉抗凝液的采血管中，4000 r/min，離心半徑為42 cm，離心15 min，取血清置于-20 ℃冰箱分裝保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中t-PA、PAI-1的水平，試劑盒購(gòu)自上海博谷生物科技有限公司，完全按照說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行操作。

2結(jié)果

治療前，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組血清t-PA的水平均顯著低于正常組(q=15.24，15.29，P<0.05)，PAI-1的水平顯著高于正常組(q=19.73，18.78，P<0.05)，但聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組血清t-PA和PAI-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.41，1.32，P>0.05)。治療后，而聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組血清t-PA的水平較治療前顯著升高，PAI-1顯著降低(P<0.05)；聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組血清t-PA的水平顯著低于正常組(q=6.26，8.64，P<0.05)，PAI-1的水平顯著高于正常組(q=6.26，8.64，P<0.05)，且聯(lián)合治療組患者t-PA的水平顯著高于常規(guī)治療組(q=6.87，P<0.05)，PAI-1顯著低于常規(guī)治療組(q=2.76，P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別例數(shù)t-PA治療前治療后tPPAI-1治療前治療后tP聯(lián)合治療組563.8±1.0a7.0±1.2ab2.326<0.0543.6±4.4a28.9±4.20ab2.576<0.05常規(guī)治療組563.7±1.2a5.5±1.2a2.430<0.0542.5±4.3a31.1±4.3a2.141<0.05正常組567.6±1.67.7±1.61.291>0.0522.8±6.622.8±6.00.253>0.05F79.3278.60081.64114.151P<0.05<0.05<0.05<0.05

PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物1；t-PA：組織型纖溶酶原激活物;a與正常組比較，P<0.05；b與常規(guī)治療組比較，P<0.05

3討論

近年來(lái)研究認(rèn)為，腎小球纖維硬化及腎內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是由于腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(extracullarmatrix，ECM)積聚引起的，而纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)作為ECM最重要的降解酶，在減輕腎小球纖維化硬化及腎內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中扮演著重要角色[5]。PAI-1能快速滅活t-PA，其直接參與腎小球硬化，加速組織纖維化進(jìn)程，引起纖溶活性紊亂。

前列地爾是前列腺素E1的脂微球載體制劑，以脂微球作為藥物載體，經(jīng)靜脈注射，能迅速擴(kuò)張血管，對(duì)受損的血管有很強(qiáng)的靶向性[6]，其可降低尿蛋白的排泄，減輕因大量蛋白尿?qū)е碌哪I小球基膜電荷屏障受損而造成的系膜細(xì)胞損傷，緩解系膜硬化。與此同時(shí)，前列地爾還可通過(guò)減少大分子蛋白質(zhì)進(jìn)入腎小管而降低腎小球?yàn)V過(guò)，減輕腎小管上皮損傷與腎小管間質(zhì)纖維化，改善腎功能[7]。

替米沙坦是能持久、有效地抑制腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)的最后通路，降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)壓，減少細(xì)胞生長(zhǎng)因子及炎性介質(zhì)，減輕腎臟細(xì)胞的增殖及ECM的積聚，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能[8]。

t-PA、PAI-1作為調(diào)控纖溶系統(tǒng)生理功能的一對(duì)重要物質(zhì)，對(duì)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)有很重要的作用。PA有兩種亞型，組織型(t-PA)與尿激酶型，其主要生理功能是減緩體內(nèi)組織的纖維化，通過(guò)催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，水解組織內(nèi)生成的纖維蛋白或血栓。PAI是PA的生理抑制劑，分為PAI-1、PAI-2、PAI-3和蛋白酶-nexin等幾個(gè)亞型，其中只有PAI-1可與t-PA特異性結(jié)合，并使t-PA快速滅活[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組血清t-PA較治療前顯著升高，PAI-1顯著降低(P<0.05)；且聯(lián)合治療組患者t-PA的水平顯著高于常規(guī)治療組，PAI-1顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)，提示前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療能有效改善患者的腎功能，減輕腎小球的硬化和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，有效提高血清t-PA的水平，降低PAI-1的水平。

t-PA和PAI-1是一對(duì)反映腎臟局部血管損害的敏感指標(biāo)。在正常生理狀態(tài)下，兩者對(duì)維持腎小球ECM的合成與降解平衡發(fā)揮重要作用，其對(duì)維持腎小球的正常結(jié)構(gòu)和功能有重要意義，若兩者比例失調(diào)，提示腎臟功能受損。在臨床中，監(jiān)測(cè)t-PA與PAI-1比值可作為臨床療效的一個(gè)參考指標(biāo)，其比值的高低對(duì)療效的判斷具有重要意義[10]。前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療能有效改善CGN患者的腎功能，臨床療效顯著。

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摘要：目的探討前列地爾聯(lián)合替米沙坦對(duì)慢性腎小球腎炎(CGN)患者血清組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的影響。方法選取2012年3月至2013年3月來(lái)解放軍第一八○醫(yī)院就診的CGN患者112例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組(56例)及常規(guī)治療組(56例)，選擇同期來(lái)醫(yī)院進(jìn)行體檢的56例非腎小球腎炎體檢者作為正常組。常規(guī)治療組采取常規(guī)治療，聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上使用前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療，正常組給予安慰劑。測(cè)定3組受試者治療前后血清中t-PA、PAI-1的水平。結(jié)果治療后，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組血清t-PA的水平均較治療前顯著升高，PAI-1顯著降低(P<0.05)；聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組t-PA水平顯著低于正常組(P<0.05)，PAI-1顯著高于正常組(P<0.05)，且聯(lián)合治療組患者t-PA 的水平顯著高于常規(guī)治療組，PAI-1顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論前列地爾聯(lián)合替米沙坦治療CGN能有效升高血清t-PA的水平，降低PAI-1的水平，改善CGN的癥狀。

關(guān)鍵詞：慢性腎小球腎炎；組織型纖溶酶原激活物；纖溶酶原激活物抑制物1

Study on the Influence of Alprostadil combined with Telmisartan on t-PA and PAI-1 of Patients with Chronic Glomerulonephritis and Its SignificanceCHENGLi,SUHong-mei.(DepartmentofNephropathy，the180thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy,Quanzhou362000,China)

Abstract:ObjectiveTo discuss the influence of alprostadil combined with telmisartan on serum tissue-type plasminogen activator(t-PA) and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) of patients with chronic glomerulonephritis(CGN).MethodsA tota1 of 112 patients with CGN admitted in the 180th Hospital of Chinese PLA in Quanzhou from Mar.2012 to Mar.2013 were selected as study objects,and divided into combined treatment group(56 cases) and conventional treatment group(56 cases) according to random number table method,another 56 healthy people underwent physical examination in the hospital during the same period were selected as the control group.Patients in conventional treatment group received conventional therapy,patients in combined treatment group received alprostadil and telmisartan therapy on the basis of the treatment in conventional treatment group,while patients in the control group received placebo treatment.The serum levels of t-PA and PAI-1 of the three groups before and after treatment were detected.ResultsAfter treatment,the t-PA levels of the combined treatment group and conventional treatment group were significantly higher then those before treatment (P<0.05),while the PAI-1 levels were significantly lower than those before treatment(P<0.05).t-PA levels of the combined trentment group and conventional treatment were significantly lower than control group (P<0.05),while the PAI-1 lwvels were significantly higher than control group (P<0.05).And t-PA level of the combined treatment group was significantly higher than that of the conventional treatment group (P<0.05),while PAI-1 level was significantly lower than the conventional therapy group (P<0.05).ConclusionAlprostadil combined with telmisartan can raise the t-PA level and lower the PAI-1 level,and improve the symptoms of CGN.

Key words:Chronic glomerulonephritis; Tissue-type plasminogen activator; Plasminogen activator inhibitor-1

收稿日期：2014-03-27修回日期：2014-08-22編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.060

中圖分類號(hào)：R692.31

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)06-1110-03