住院患者頭孢硫脒藥物使用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的建立及分析

侯鴻軍，王 莉，付 蒙，蹇小婷，倪 泓，李 紅

（1.陜西省食品藥品監(jiān)督管理局，陜西 西安 710065；2.西電集團(tuán)醫(yī)院，陜西 西安 710077；3.西安醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)0902班，陜西 西安 710021）

住院患者頭孢硫脒藥物使用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的建立及分析

侯鴻軍1，王 莉2，付 蒙3，蹇小婷2，倪 泓2，李 紅2

（1.陜西省食品藥品監(jiān)督管理局，陜西 西安 710065；2.西電集團(tuán)醫(yī)院，陜西 西安 710077；3.西安醫(yī)學(xué)院臨床藥學(xué)0902班，陜西 西安 710021）

目的評(píng)價(jià)頭孢硫脒的臨床使用情況。方法根據(jù)第1代頭孢菌素及頭孢硫脒使用的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合專家咨詢法確立頭孢硫脒的藥物利用評(píng)估(DUE)標(biāo)準(zhǔn)，回顧性統(tǒng)計(jì)268份出院病歷，判斷頭孢硫脒使用結(jié)果及與標(biāo)準(zhǔn)的符合率。同時(shí)結(jié)合藥物利用評(píng)價(jià)(DUR)方法對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果頭孢硫脒DUI值為1.57。頭孢硫脒用于預(yù)防和治療的效果較理想，在對(duì)藥物使用中的注意事項(xiàng)、使用前的血常規(guī)、肝腎功能、體重、體溫監(jiān)測(cè)均達(dá)到100%，但在給藥劑量和實(shí)驗(yàn)室檢查方面與標(biāo)準(zhǔn)還有較大差距。結(jié)論應(yīng)加強(qiáng)頭孢硫脒的使用理由、劑量、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)記錄的規(guī)范和管理。

頭孢硫脒；藥物使用評(píng)估；藥物利用評(píng)價(jià)；合理用藥

1968年，美國(guó)藥品相關(guān)管理部門為了對(duì)藥品使用的合理性作出評(píng)價(jià)，推出藥物利用評(píng)價(jià)（drug use review，DUR）；1976年，正式建立了DUR的實(shí)施原則、基本框架和標(biāo)準(zhǔn)[1]。隨著 DUR在醫(yī)院推廣的完善和成熟，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)（ASHP）于1987年提出了藥物利用評(píng)估(drug use evaluation，DUE)的概念，即進(jìn)行有組織的、持續(xù)的并經(jīng)授權(quán)的質(zhì)量保證方案設(shè)計(jì)，確保藥物使用合理、安全和有效；1990年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)審聯(lián)合委員會(huì)(JCAHO)將其列入醫(yī)院評(píng)審的考核內(nèi)容[2]。1996年，ASHP提出了藥物使用評(píng)估（medication use evaluation，MUE），這是對(duì) DUE研究范圍的擴(kuò)充[3]。DUE歷經(jīng)系列發(fā)展，最終形成了以實(shí)現(xiàn)最佳的患者治療為目的，評(píng)價(jià)和改進(jìn)藥物治療全過程的成熟的臨床藥學(xué)工作方法。

DUR是一種藥物利用研究方法，我國(guó)的藥物利用研究大多數(shù)以藥物金額、限定日劑量(DDD)、藥物利用指數(shù)(DUI)、用藥頻度(DDDs)等作為指標(biāo)[4]。DUE是根據(jù)藥物選擇、給藥途徑、給藥劑量、藥物配伍等問題是否合理、準(zhǔn)確而進(jìn)行的評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容是評(píng)價(jià)醫(yī)師、藥師和患者的處方、配藥和使用藥物過程，從而鑒別用藥的模式、監(jiān)測(cè)用藥問題、改善藥物治療效果，是具體病種或具體患者的藥物利用研究。而DUR則反映藥物使用的宏觀趨勢(shì)和質(zhì)量，但對(duì)藥物的治療過程、療效及合理用藥缺乏有效的關(guān)注，不能反映藥物應(yīng)用全過程的情況。兩種方法互補(bǔ)，可全面了解患者的藥物利用情況。

盡管ASHP的調(diào)查顯示，開展DUE工作的醫(yī)院比例有下降趨勢(shì)，但在2007年仍有72.0%的被調(diào)查醫(yī)院為住院患者開展了DUE工作[5]。在我國(guó)，DUE研究目前尚處于探索階段，國(guó)內(nèi)僅有幾位學(xué)者開展此項(xiàng)工作，涉及的藥物也較少[6-11]。目前尚未有學(xué)者對(duì)頭孢硫脒進(jìn)行DUE研究。頭孢硫脒是我國(guó)自主研制的第1代頭孢菌素，對(duì)金黃色葡萄球菌、腸球菌有較強(qiáng)抗菌作用[12-13]。某院頭孢硫脒年銷售總量一直處于前2名，但使用仍存在不規(guī)范性，表現(xiàn)在缺少實(shí)用的用藥標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的用藥模式和完善的用藥監(jiān)控評(píng)價(jià)體系等?，F(xiàn)根據(jù)DUE的藥物選擇標(biāo)準(zhǔn)和DUR方法，對(duì)頭孢硫脒該院臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

抽取2013年3月醫(yī)院使用頭孢硫脒的出院患者268份病歷，其中治療病例70例。采用 Excel表格對(duì)患者的一般情況、診斷結(jié)果、藥物使用指征、關(guān)鍵病程指征、不良反應(yīng)、藥物相互作用和治療結(jié)果等相關(guān)資料進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)。

1.2 方法

DUE標(biāo)準(zhǔn)建立及分析：根據(jù)ASHP對(duì)DUE標(biāo)準(zhǔn)的基本要求，參考頭孢硫脒藥品說(shuō)明書、臨床相關(guān)指南[14]和《剖宮產(chǎn)手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物管理實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》，咨詢質(zhì)控及抗感染專家，制訂符合該院實(shí)際情況的頭孢硫脒DUE標(biāo)準(zhǔn)?；究蚣馨ê线m的適應(yīng)證而無(wú)禁忌證、合適的劑量、給藥間隔及療程、相互作用、藥物準(zhǔn)備配制、應(yīng)用途徑、患者教育、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、治療或預(yù)防結(jié)果等方面。DUE標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果見表1。

表1 頭孢硫脒的DUE標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果

DUI計(jì)算：衛(wèi)生部規(guī)定，頭孢硫脒的DDD值為3 g，以DUI為指標(biāo)對(duì)病例進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)頭孢硫脒用藥劑量合理性。DDDs=總用藥量/3 g，DUI=DDDs/實(shí)際用藥總天數(shù)。DUI=0.9～1.1，視為用藥劑量合理。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)果

頭孢硫脒的治療性應(yīng)用包括：敏感菌所致上、下呼吸道感染，皮膚軟組織感染，五官感染，尿路感染，肝膽系統(tǒng)感染，腹腔炎癥，婦科感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，腦膜炎的治療。預(yù)防性應(yīng)用包括：顱腦手術(shù)、頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)、經(jīng)口咽部黏膜切口大手術(shù)、乳腺手術(shù)、周圍血管外科手術(shù)、腹外疝手術(shù)、胃十二指腸手術(shù)、胸外科（食管、肺）手術(shù)、心臟大血管手術(shù)、泌尿外科手術(shù)、一般骨科手術(shù)、應(yīng)用人工植入物骨科手術(shù)、婦科手術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)的預(yù)防用藥。詳見表1。頭孢硫脒用藥總劑量為6 395.7 g，用藥總天數(shù)為1 355.5 d，DUI值為1.57。

2.2 DUE分析

2.2.1 使用理由

本次調(diào)查中，有效統(tǒng)計(jì)病例共268例。治療病例70例，其中僅4例依據(jù)病原學(xué)結(jié)果用藥，與期望值相差較大，這4例臨床標(biāo)本分別來(lái)自痰液和傷口分泌物，培養(yǎng)結(jié)果顯示對(duì)第1代頭孢菌素敏感；其余66例均為經(jīng)驗(yàn)性治療，但頭孢硫脒治療結(jié)果較理想。不合理治療用藥5例，其中膽源性急性胰腺炎3例，社區(qū)獲得性肺炎伴慢性阻塞性肺疾病1例，肺結(jié)核1例。胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌、厭氧菌等腸道常駐菌[15]，頭孢硫脒不能有效覆蓋致病菌，往往因經(jīng)驗(yàn)用藥偏差而延誤病情；社區(qū)獲得性肺炎伴慢性阻塞性肺疾病患者在病情穩(wěn)定后將頭孢甲肟更換為頭孢硫脒，更換藥品沒有指征，建議可序貫治療口服第3代頭孢菌素；頭孢硫脒無(wú)抗結(jié)核桿菌作用，在明確臨床診斷為肺結(jié)核后繼續(xù)長(zhǎng)程使用，屬于不合理用藥。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的頭孢唑林鈉嚴(yán)重不良反應(yīng)典型病例均為手術(shù)預(yù)防用藥患者。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，頭孢硫脒引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道較少，故認(rèn)為其可作為手術(shù)預(yù)防用藥的選擇之一，也與文潔等[16]的報(bào)道一致。本研究中預(yù)防用藥198例，不合理28例，其中闌尾炎手術(shù)5例，膽囊炎手術(shù)9例，結(jié)腸切除術(shù)1例，腹部探查盲腸造瘺術(shù)1例，直腸手術(shù)12例。腹腔、盆腔空腔臟器的手術(shù)，主要感染病原菌為革蘭陰性桿菌，預(yù)防用藥應(yīng)選用第2代頭孢菌素；肝膽系統(tǒng)手術(shù)宜選用在肝、膽組織和膽汁中形成較高濃度的抗菌藥物。頭孢硫脒對(duì)以上手術(shù)切口的預(yù)防感染效果較差。

2.2.2 關(guān)鍵病程指征

頭孢硫脒屬第1代頭孢菌素，有一定腎毒性，長(zhǎng)期使用可能造成腎臟損害。故對(duì)使用時(shí)間≥14 d者，需全程監(jiān)測(cè)肝腎功能和血常規(guī)，有助于病情評(píng)估和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。本次調(diào)查中，用藥時(shí)間≥14 d的有3例，其中2例在用藥過程中進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，但均未在用藥后進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有待進(jìn)一步完善。

70例治療病例中，病原學(xué)檢查方面符合率較低。21例在用藥前 48～72 h進(jìn)行病原學(xué)檢查，其中未檢出致病菌 12例，陽(yáng)性9例。第1代頭孢菌素不敏感菌株5例，分別為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）2例，銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。雖然國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)[17]表明，頭孢硫脒在體外對(duì)MRSA有一定抗菌作用，但其 MIC90值明顯高于萬(wàn)古霉素，臨床治療效果不佳，不宜選用。頭孢硫脒對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性，對(duì)肺炎克雷伯菌活性差，均為選用不當(dāng)。

藥物配伍方面，未單獨(dú)輸注3例，其中利巴韋林配伍2例，地塞米松配伍1例。目前缺乏頭孢硫脒與利巴韋林配伍穩(wěn)定性的研究，考慮到頭孢硫脒的不穩(wěn)定性，建議單獨(dú)輸注。黃玲等[18]報(bào)道了頭孢硫脒皮試時(shí)引起的過敏反應(yīng)[18]。臨床配伍滴注過程中地塞米松的抗過敏作用會(huì)掩蓋真正的藥物過敏反應(yīng)，可能貽誤病情，故DUE標(biāo)準(zhǔn)不建議頭孢硫脒與其他藥物配伍。

單次劑量選擇方面符合率低。按照DUE標(biāo)準(zhǔn)，一次劑量最大不超過2 g。在本次調(diào)查中，單次大于2 g的共63例，其中治療用藥22例，預(yù)防用藥41例；單次劑量3 g者62例，2.5 g 1例，給藥頻次均為1日2次。根據(jù)抗菌藥物的 PK/PD模型[19]，推測(cè)頭孢硫脒的臨床療效主要取決于血藥濃度超過細(xì)菌 MIC。單次劑量過大，并不增強(qiáng)抗菌活性，不良反應(yīng)發(fā)生率卻增加。

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，腎功能減退患者肌肉注射頭孢硫脒后血清半衰期延長(zhǎng)至13.2 h，約為正常半衰期的10倍，24 h尿中僅排出給藥量的3.2%，提示腎功能不全患者體內(nèi)有一定蓄積[20]。6例腎功能不全的病例中，均給予劑量調(diào)整，臨床處置恰當(dāng)。

預(yù)防給藥的198例中，術(shù)前0.5 h給藥58例，其余病例均為術(shù)前超2 h或術(shù)后預(yù)防給藥，標(biāo)準(zhǔn)符合率低。

2.2.3 不良反應(yīng)

劉惠芳等[21]報(bào)道了1例頭孢硫脒致全身彌漫性皮疹。我院僅2例疑似不良反應(yīng)，其中1例患者經(jīng)頭孢硫脒治療后，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，但因使用利福平，故無(wú)法確定是否為頭孢硫脒誘發(fā)，臨床醫(yī)師及時(shí)采取了升白細(xì)胞治療；另1例膽囊炎切除術(shù)后患者于使用頭孢硫脒6 d后，血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比值減少，經(jīng)藥師評(píng)價(jià)排除其他原因和藥物，該不良反應(yīng)可能和頭孢硫脒相關(guān)，臨床給予出院后2～3 d復(fù)查血常規(guī)處理。

2.2.4 治療結(jié)果

治療結(jié)果總體較理想。預(yù)防病例均未發(fā)生手術(shù)切口感染。治療病例癥狀明顯改善60例，48例患者用藥后監(jiān)測(cè)了血常規(guī)，無(wú)用藥后細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)支持病例，因而導(dǎo)致大多數(shù)用藥結(jié)果只能依靠主觀評(píng)價(jià)。治療無(wú)效的10例患者中，死亡1例，放棄治療5例，病情過重轉(zhuǎn)院4例。其中死亡、放棄治療嚴(yán)格來(lái)說(shuō)其治療結(jié)果是無(wú)法評(píng)價(jià)的。

2.3 DUI分析

頭孢硫脒的DUI值為1.57，表明頭孢硫脒劑量偏高，與DUE標(biāo)準(zhǔn)的符合率低，提示在劑量控制方面還應(yīng)加強(qiáng)管理。

3 改進(jìn)建議

該院頭孢硫脒的使用基本合理，但依然存在以下需改進(jìn)的方面：在使用理由方面，需更明確頭孢硫脒的適用范圍及必要的用藥指征，尤其是對(duì)感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方面，缺少明確的用藥指征及外科手術(shù)病例不合理的預(yù)防性使用，要進(jìn)行必要的干預(yù)；經(jīng)驗(yàn)性治療占大多數(shù)，臨床醫(yī)師對(duì)常見感染部位致病菌流行病學(xué)知識(shí)掌握不夠，故應(yīng)加強(qiáng)微生物學(xué)方面的培訓(xùn)；給藥劑量方面符合率較低，與醫(yī)師的用藥習(xí)慣及意識(shí)有關(guān)，還應(yīng)加強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)及藥物效應(yīng)學(xué)知識(shí)的普及；用藥后監(jiān)測(cè)不夠完善，導(dǎo)致停藥指征不充分，建議加強(qiáng)；不良反應(yīng)病程記錄敘述較少，導(dǎo)致某些不良反應(yīng)未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，應(yīng)提高臨床醫(yī)師對(duì)藥品不良反應(yīng)的識(shí)別能力。

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R969.3；R978.1+1；R952

A

1006-4931(2015)19-0071-04

侯鴻軍，碩士研究生，副主任藥師，研究方向?yàn)樗幨鹿芾韺W(xué)，（電話）029-62288042（電子信箱）houhongjun＠sxfda.gov.cn；李紅，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電話）029-84225982（電子信箱）leehong1976＠126.com。

2014-06-30；

2015-01-07)