不同劑量川芎嗪注射液對缺血缺氧性腦病新生兒腦組織損傷的改善作用

李給世，王文益

(四川省三臺縣人民醫(yī)院，1.藥劑科;2.新生兒科，四川 三臺，621100)

缺血缺氧性腦病(HIE)是新生兒窒息后的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致腦性癱瘓、癲癇、智力障礙等永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，甚至死亡，給患兒的生長發(fā)育及家庭帶來嚴(yán)重影響［1－2］。川芎嗪注射液具有活血、化瘀、理氣之功效，可擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)，在缺血性腦血管疾病中廣泛應(yīng)用［3］。本研究應(yīng)用不同劑量的川芎嗪注射液治療新生兒HIE，觀察其對腦組織損傷的改善作用及安全性的差異，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選擇2011年5月—2014年1月收治的中、重度HIE 新生兒87例，均符合HIE 診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)［4］，其中男51例，女36例;日齡1～3 d，平均(1.45±0.42)d，體質(zhì)量1.50～5.05 kg，平均(2.84±0.56)kg;中度72例，重度15例。所有患兒母親均健康，且無先天性代謝疾病、免疫缺陷、腎臟疾病以及其他可影響免疫內(nèi)分泌功能的疾病，無免疫制劑、血制品等用藥史。將87例患兒隨機(jī)分為對照組、大劑量組及小劑量組，各29例。3組患兒性別、日齡、體質(zhì)量、病情程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

3組患兒均給予相同的常規(guī)治療［5］，包括苯巴比妥控制驚厥、甘露醇降低顱內(nèi)壓、納諾酮消除腦干癥狀、胞二磷膽堿促進(jìn)腦細(xì)胞代謝等。小劑量組、大劑量組分別在此基礎(chǔ)上加用川芎嗪注射液4 mg/kg、8 mg/kg，溶于生理鹽水50 mL 靜脈滴注，中度患兒連續(xù)治療14 d，重度患兒治療21～28 d。

比較3組患兒神經(jīng)癥狀(意識、反射、肌張力、腦水腫、驚厥)恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間;3組患兒均于入院當(dāng)天及出院前1 d 清晨空腹取靜脈血3 mL，檢測血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及髓鞘堿性蛋白(MBP)水平;統(tǒng)計(jì)3組患兒治療期間的不良反應(yīng)，治療結(jié)束后隨訪1年，比較預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 3組神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間比較

大劑量組及小劑量組各神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于對照組(P＜0.05 或P＜0.01)，且大劑量組各神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間顯著短于小劑量組(P＜0.05 或P＜0.01)，2組住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間() d

表1 3組神經(jīng)癥狀恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間() d

與對照組比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;與大劑量組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

2.2 3組血清NO、SOD 及MDA 水平

3組患兒治療前各血清學(xué)指標(biāo)無顯著差異(P＞0.05)，治療后SOD 均較治療前顯著升高，NO、MDA、NSE和MBP水平較治療前顯著降低(P＜0.05 或P＜0.01)。組間比較，NO、MDA、NSE 和MBP 水平，大劑量組＜小劑量組＜對照組，SOD 水平大劑量組＞小劑量組＞對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)。見表2。

表2 3組NO 及氧自由基水平變化()

表2 3組NO 及氧自由基水平變化()

與本組治療前比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01;與大劑量組比較，△P＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)及預(yù)后

3組患兒治療過程中均未發(fā)現(xiàn)明顯藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，對照組死亡2例(6.90%)，大劑量組死亡1例(3.45%)，小劑量組無死亡病例。隨訪期間，對照組出現(xiàn)智力低下1例，腦癱4例，癲癇3例，后遺癥發(fā)生率為29.63%(8/27);大劑量組發(fā)生智力低下1例，癲癇1例，無腦癱患兒，后遺癥發(fā)生率為7.15%(2/28);小劑量組發(fā)生腦癱1例，癲癇1例，無智力低下患兒，后遺癥發(fā)生率為6.90%(2/29)。3組病死率無顯著差異;對照組后遺癥發(fā)生率高于大、小劑量組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

缺氧可引起腦水腫、神經(jīng)元壞死，缺血可導(dǎo)致腦血管梗死及白質(zhì)軟化，使得患兒發(fā)生永久性神經(jīng)損傷，嚴(yán)重影響其生長及發(fā)育，尤其是中、重度HIE，對患兒智能發(fā)育的影響顯著，治療不當(dāng)容易導(dǎo)致死亡［6－7］。臨床上主要采用控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、消除腦干癥狀、促進(jìn)腦細(xì)胞代謝等治療，并加用血管擴(kuò)張劑［8］。

近年來，氧自由基及NO 水平在缺氧缺血性腦損傷中變化受到廣泛關(guān)注［9］。NO 可介導(dǎo)谷氨酸神經(jīng)毒作用，使正常的細(xì)胞代謝被擾亂，各種炎性物質(zhì)大量釋放，從而發(fā)生一系列炎性損傷［10］;另一方面，由于腦損傷的發(fā)生，患者體內(nèi)酶合成發(fā)生障礙，大量氧自由基生成，攻擊膜結(jié)構(gòu)及DNA，使神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元、血腦屏障被損壞，腦水腫形成，從而進(jìn)一步加重腦損傷［6］，同時(shí)導(dǎo)致其防御物質(zhì)SOD 大量消耗，機(jī)體清除氧自由基能力下降［11］。

NSE 是二聚體蛋白，特異性存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，當(dāng)腦缺血導(dǎo)致神經(jīng)元損傷時(shí)，細(xì)胞膜遭到破壞，NSE 從胞質(zhì)中漏出，造成腦脊液中NSE 水平顯著升高;另一方面，血腦屏障破壞可使得積聚于腦脊液中的NSE 釋放入血，造成血中NSE 含量顯著上升［12］。位于髓磷脂漿膜面的MBP 與髓鞘脂質(zhì)緊密結(jié)合，起到維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘被破壞時(shí)，腦脊液及血中MBP 含量會(huì)顯著升高。

川芎嗪是中藥川芎中的一種生物堿，在體內(nèi)吸收完全，易通過血腦屏障，穩(wěn)定性高，可清除氧自由基、鈣拮抗、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集。川芎嗪半衰期較短，常規(guī)劑量可能難以取得最佳療效。但是新生兒各組織、器官的發(fā)育尚不完善，因此在用量的選擇上應(yīng)尤其慎重，需依據(jù)病情程度、轉(zhuǎn)歸預(yù)測等進(jìn)行綜合評價(jià)，在衡量利弊后選擇合適的劑量。實(shí)驗(yàn)研究［13］表明，川芎嗪注射液可有效改善缺血缺氧狀態(tài)下大鼠腦組織的損傷，清除氧自由基，減少神經(jīng)元丟失。本研究中，大劑量組對于臨床癥狀及血清學(xué)指標(biāo)的改善作用強(qiáng)于小劑量組和對照組，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示大劑量川芎嗪對HIE 的療效顯著，且安全可行。

［1］Martinez－Biarge M，Diez－Sebastian J，Kapellou O，et al.Predicting motor outcome and death in term hypoxic－ ischemic encephalopathy［J］.Neurology，2011，76(24):2055.

［2］Volpe J J.Neonatal encephalopathy:an inadequate term for hypoxic–ischemic encephalopathy［J］.Ann Neurol，2012，72(2):156.

［3］任靈，辛宏.川芎嗪注射液輔佐1，6－二磷酸果糖治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效及預(yù)后觀察［J］.中國生化藥物雜志，2014，34(7):135.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華兒科雜志，2005，43(8):584.

［5］Azzopardi D.Clinical management of the baby with hypoxic ischaemic encephalopathy［J］.Early Hum Dev，2010，86(6):345.

［6］徐恒昀，曹和濤，徐金標(biāo)，等.新生兒缺血缺氧性腦病CT及MRI 診斷比較［J］.中國CT 和MRI 雜志，2015，13(1):32.

［7］周宜蓉，雷蕾，鄧麗麗，等.新生兒和早產(chǎn)兒缺血缺氧性腦病的腦電圖分析［J］.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(11):1173.

［8］陳淑香.新生兒缺氧缺血性腦病120例臨床特點(diǎn)分析［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2012，4(5):452.

［9］Chaudhari T，McGuire W.Allopurinol for preventing mortality and morbidity in newborn infants with hypoxic‐ischaemic encephalopathy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，doi:10.1002/14651858.CD006817.

［10］Shankaran S.Hypoxic－ ischemic encephalopathy and novel strategies for neuroprotection［J］.Clin Perinatol，2012，39(4):919.

［11］Komur M，Okuyaz C，Celik Y，et al.Neuroprotective effect of levetiracetam on hypoxic ischemic brain injury in neonatal rats［J］.Childs Nerv Syst，2014，30(6):1001.

［12］Sun J，Li J，Cheng G，et al.Effects of hypothermia on NSE and S－100 protein levels in CSF in neonates following hypoxic/ischaemic brain damage［J］.Acta Paediatr，2012，101(8):e316.

［13］陳德森，郭俐宏，李莉，等.川芎嗪對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的影響［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，41(9):780.