基于光學(xué)分子影像的術(shù)中腫瘤精確導(dǎo)航技術(shù)

何坤山 遲崇巍 田捷（中國(guó)科學(xué)院分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所，北京100190）

基于光學(xué)分子影像的術(shù)中腫瘤精確導(dǎo)航技術(shù)

何坤山 遲崇巍 田捷
（中國(guó)科學(xué)院分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所，北京100190）

何坤山，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所在讀博士，主要研究方向光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)硬件研發(fā)。

E-mail:hekunshan2014@ia.ac.cn

作者簡(jiǎn)介

遲崇巍，工學(xué)博士，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所助理研究員，主要研究方向光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)研發(fā)。

E-mail:chongwei.chi@ia.ac.cn

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2014年全球癌癥報(bào)告》表明，在全球范圍內(nèi)每年癌癥新增病例高達(dá)到1400萬(wàn)，死亡病例達(dá)到820萬(wàn)。同時(shí)，中國(guó)新增癌癥病例在亞洲高居第一位。聯(lián)合國(guó)癌癥研究機(jī)構(gòu)稱(chēng)，到2030年，全球每年將有1320多萬(wàn)人死于癌癥，約為2008年癌癥致死人數(shù)的兩倍。如何在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤組織及如何在手術(shù)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)腫瘤的精確治療一直是國(guó)際上具有挑戰(zhàn)性的難題。

作者簡(jiǎn)介

田捷，工學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所研究員，兩項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）首席科學(xué)家（2006、2011）。

E-mail: tian@ieee.org; jie.tian@ ia.ac.cn

目前，外科手術(shù)過(guò)程主要依據(jù)醫(yī)生對(duì)組織的色澤、質(zhì)地、形態(tài)進(jìn)行判斷和切除，所以判斷切除的范圍與醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)有著密切的關(guān)系。如果可以在術(shù)中提供一些客觀(guān)的腫瘤邊界或者特異性組織邊界信息，將有助于提高手術(shù)成功率、降低手術(shù)創(chuàng)傷、減少醫(yī)療費(fèi)用、避免手術(shù)意外發(fā)生、促進(jìn)病人康復(fù)。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院John V. Frangioni教授 于2003年就提到，癌癥術(shù)中成像技術(shù)之所以沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用，首要原因就是沒(méi)有適合外科醫(yī)生的成像設(shè)備?，F(xiàn)有的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，如計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）、核磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層成像（PET）等，已在術(shù)前精確診斷和術(shù)后療效評(píng)估等方面發(fā)揮了重要的作用，但難以在手術(shù)過(guò)程中發(fā)揮各自的功能。在2009年世界分子影像大會(huì)上，2008年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者錢(qián)永健先生報(bào)告了如何用熒光顯微鏡成像引導(dǎo)切除熒光標(biāo)記的小鼠腫瘤組織 ，開(kāi)啟了光學(xué)分子影像技術(shù)在手術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用的先河。根據(jù)光穿透組織的能力與組織吸收光的強(qiáng)弱、光波的特性，650～900nm的近紅外光（Near-Infrared，NIR）被稱(chēng)為“組織光窗（Tissue Optical Window）”。與可見(jiàn)光相比，近紅外光具有組織吸收散射少、自體熒光小、信背比高等優(yōu)點(diǎn)。研究表明，光學(xué)分子影

de Grand A M, Frangioni J V. An operational near-infrared fluorescence imaging system prototype for large animal surgery. Technol Cancer Res Treat (2003)，2: 553-562.

Nguyen Q T, Olson E S, Aguilera T A, et al. Surgery with molecular fluorescence imaging using activatable cell-penetrating peptides decreases residual cancer and improves survival. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2010) , 107: 4317-4322.

Savariar E N, Felsen C N, Nashi N, et al. Realtime in vivo molecular detection of primary tumors and metastases with ratiometric activatable cellpenetrating peptides, Cancer Res, vol. 73, pp. 855-64, Jan 15 2013.

Nagtegaal I D, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26: pp. 303-312.

Newman I M, Samson M C. The application of laser-assisted indocyanine green fluorescent dye angiography in microsurgical breast reconstruction. J Reconstr Microsurg, 2009, 25, 21-26.

van Dam G M, Themelis G, Crane L M A, et al.Intraoperative tumor-specific fluorescence imaging in ovarian cancer by folate receptor-α targeting: first in-human results. Nature Medicine, 2011, 17: 1315-1319.

Phillips B T, Lanier S T, Conkling N, et al. Intraoperative perfusion techniques can accurately predict mastectomy skin flap necrosis in breast reconstruction: results of a prospective trial, Plast Reconstr Surg, 2012. 129, 778e-88e.

Hirche C, Engel H, Kolios L, et al. An Experimental Study to Evaluate the Fluobeam 800 Imaging System for Fluorescence-Guided Lymphatic Imaging and Sentinel Node Biopsy.Surgical innovation, 2012.

H Nagafuji, Nakamura T. Feasibility of ICG fluorescence-guided sentinel node biopsy in animal models using the HyperEye Medical System. Annals of surgical oncology 2011,18:2042-2047.像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)能夠顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平的變化，對(duì)其生物學(xué)行為在影像方面定性和定量研究，可幫助醫(yī)生在術(shù)中發(fā)現(xiàn)微小癌灶，將亞毫米級(jí)的病變組織在術(shù)中實(shí)時(shí)顯示出來(lái)，從而提高患者的預(yù)后效果～。

2011年，歐洲科學(xué)家研發(fā)了分子影像手術(shù)導(dǎo)航的原型系統(tǒng)，并首次應(yīng)用到人體卵巢癌的臨床手術(shù)中 ，相比于傳統(tǒng)方法，提高了手術(shù)治療效果。2012年，中國(guó)科學(xué)院分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，目前已經(jīng)應(yīng)用于人體乳腺癌、肝癌和胃癌的術(shù)中精確定位和準(zhǔn)確治療上。與傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像方法相比，光學(xué)分子影像技術(shù)不僅可以用于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確診斷，還可以為基于影像的手術(shù)提供強(qiáng)有力的支持，從而極大地推動(dòng)生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，具有劃時(shí)代的意義。

1 光學(xué)分子影像導(dǎo)航系統(tǒng)的分類(lèi)

為了滿(mǎn)足實(shí)時(shí)性、安全性、便捷性等不同的需求，各種新型的成像系統(tǒng)不斷地被研發(fā)出來(lái)，并應(yīng)用到了臨床領(lǐng)域～。根據(jù)其特點(diǎn)，現(xiàn)有的系統(tǒng)可被分為便攜式、功能型及內(nèi)窺式三種類(lèi)型。

圖1 光學(xué)分子影像術(shù)中精準(zhǔn)定位微小腫瘤

1.1 便攜式光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)

便捷性是衡量光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)的一個(gè)重要指標(biāo)。中國(guó)科學(xué)院分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)不僅能在術(shù)中實(shí)現(xiàn)快速的定位，而且使用方便。目前，已在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、東方肝膽外科醫(yī)院及珠江醫(yī)院開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)。在統(tǒng)計(jì)的58例肝癌患者中，其中有28例患者的微小腫瘤僅由分子影像方法檢出，并實(shí)現(xiàn)了2毫米腫瘤的術(shù)中精確定位。

同時(shí)，腫瘤邊界的精確識(shí)別一直是外科手術(shù)過(guò)程中的難題。在傳統(tǒng)的手術(shù)過(guò)程中，醫(yī)生只能通過(guò)觸診和視覺(jué)來(lái)判斷腫瘤的大致位置，然后通過(guò)術(shù)中病理結(jié)果判斷檢測(cè)精度。而光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)可以在術(shù)中實(shí)時(shí)判斷腫瘤的邊界，并給出腫瘤的范圍和位置，引導(dǎo)醫(yī)生實(shí)施精準(zhǔn)的切除。

1.2 功能型光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)

Themelis G, YooJ S, Soh K S, et al.Real-time intraoperative fluorescence imaging system using light-absorption correction," Journal of Biomedical Optics, 2009. 14:064012.

van der Poel H G, Buckle T, Brouwer O R, et al. Intraoperative laparoscopic fluorescence guidance to the sentinel lymph node in prostate cancer patients: clinical proof of concept of an integrated functional imaging approach using a multimodal tracer. European urology, 2011, 60:826-833.

Yamashita S i, Tokuishi K, Anami K, et al. Video-assisted thoracoscopic indocyanine green fluorescence imaging system shows sentinel lymph nodes in non–small-cell lung cancer. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 2011. 141:141-144.

Spinoglio G, Priora F, Bianchi P P, et al. Realtime near-infrared (NIR) fluorescent cholangiography in single-site robotic cholecystectomy (SSRC): a single-institutional prospective study. Surgical endoscopy, 2012, 1-7.

Borofsky M S, Gill IvS, Hemal A K, et al. Near‐infrared fluorescence imaging to facilitate super‐selective arterial clamping during zero‐ischaemia robotic partial nephrectomy. BJU international, 2013.

Moroga T. , Yamashita S -i. , Tokuishi K, et al.Thoracoscopic segmentectomy with intraoperative evaluation of sentinel nodes for stage I non-small cell lung cancer," Annals of thoracic and cardiovascular surgery: official journal of the Association of Thoracic and Cardiovascular Surgeons of Asia, 2011. 18:89-94.

Gotoh K , Yamada T, Ishikawa O, H. Takahashi, et al.HOW I DO IT A Novel Image-Guided Surgery of Hepatocellular Carcinoma by Indocyanine Green Fluorescence Imaging Navigation. Journal of Surgical Oncology, 2009. 100: 75-79.

Mieog J S D, Hutteman M, van der Vorst J R, et al. Image-guided tumor resection using real-time near-infrared fluorescence in a syngeneic rat model of primary breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 2011. 128: 679-689.

功能型手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)術(shù)中多光譜圖像的實(shí)時(shí)采集，并對(duì)熒光圖像進(jìn)行快速的矯正。結(jié)合前期“973”項(xiàng)目科研成果，針對(duì)臨床需求自主研發(fā)了具有核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)的術(shù)中功能型光學(xué)影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)。系統(tǒng)（圖2）類(lèi)似于無(wú)影手術(shù)燈，通過(guò)探頭中兩臺(tái)CCD相機(jī)的實(shí)時(shí)采集，實(shí)現(xiàn)了熒光圖像與可見(jiàn)光圖像的快速配準(zhǔn)融合。目前，該系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用于乳腺癌及胃癌的前哨淋巴結(jié)活檢等方面。該系統(tǒng)在圖像的快速融合與操作便捷性方面具有優(yōu)勢(shì) ，先后獲得了“日內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明展覽會(huì)金獎(jiǎng)”、“第八屆國(guó)際發(fā)明展覽會(huì)金獎(jiǎng)”、“第二十一屆全國(guó)發(fā)明展覽會(huì)金獎(jiǎng)”等獎(jiǎng)項(xiàng)。

在精確識(shí)別乳腺癌的前哨淋巴結(jié)方

Cahill R A, Anderson M, Wang L M, et al. Near-infrared (NIR) laparoscopy for intraoperative lymphatic road-mapping and sentinel node identification during definitive surgical resection of early-stage colorectal neoplasia, Surg Endosc.2012 26:197-204.

Liu Y , Njuguna R, Matthews T, et al. Near-infrared fluorescence goggle system with complementary metal–oxide–semiconductor imaging sensor and see-through display. Journal of biomedical optics.2013,18: 101303.

Chi C, Ye J, Ding H, et al. Use of Indocyanine Green for Detecting the Sentinel Lymph Node in Breast Cancer Patients: From Preclinical Evaluation to Clinical Validation. Plos One, 2013, 8(12): e83927.

Ali T, Choyke P L , Kobayashi H , Endoscopic molecular imaging of cancer, Future Oncology 2013,1501-1503.

Jafari M D, Lee K H, Halabi W J, et al. The use of indocyanine green fluorescence to assess anastomotic perfusion during robotic assisted laparoscopic rectal surgery. Surgical Endoscopy & Other Interventional Techniques, 2013, 27(8):3003-3008.

Sevick-Muraca EM Translation of Near-Infrared Fluorescence Imaging Technologies: Emerging Clinical Applications. Annual Review of Medicine, 2012, 63: 217-231.

Keereweer S, Van Driel P B, Snoeks TJ, et al. Optical image-guided cancer surgery: challenges and limitations. Clin Cancer Res,2013,19: 3745-3754.

Vahrmeijer A L, Hutteman M, van der Vorst JR,et al. Image-guided cancer surgery using nearinfrared fluorescence. Nat Rev Clin Oncol, 2013.面，針對(duì)99例的乳腺癌患者檢測(cè)中，該系統(tǒng)的檢測(cè)準(zhǔn)確率為96%，而傳統(tǒng)方法的準(zhǔn)確率僅為69%；在胃癌的精確切除方面，該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了3～5分鐘術(shù)中快速精確定位病灶，引導(dǎo)外科醫(yī)生精確切除了病灶，減少了患者創(chuàng)傷。歐洲腫瘤外科協(xié)會(huì)主席Graeme J. Poston和英國(guó)腫瘤外科協(xié)會(huì)主席Riccardo A. Audisio對(duì)該工作給予了高度評(píng)價(jià)，稱(chēng)其將是個(gè)體精準(zhǔn)手術(shù)的下一個(gè)巨大進(jìn)步。

1.3 內(nèi)窺式光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)

目前，手術(shù)作為癌癥的主要治療手段之一，正朝著微創(chuàng)、精準(zhǔn)的方向發(fā)展。總的來(lái)說(shuō)，手術(shù)可分為開(kāi)放式手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)。開(kāi)放式手術(shù)給醫(yī)生提供了更大的操作空間，而微創(chuàng)手術(shù)則具有出血少、愈合快、疼痛小等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，微創(chuàng)手術(shù)在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌等疾病中得到了廣泛的應(yīng)用。微創(chuàng)手術(shù)的蓬勃發(fā)展離不開(kāi)內(nèi)窺鏡的支持與貢獻(xiàn)。從內(nèi)窺鏡出現(xiàn)到現(xiàn)在的50年間，內(nèi)窺鏡在圖像采集設(shè)備、圖像處理技術(shù)等多個(gè)方面取得了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，其成像質(zhì)量已經(jīng)能夠滿(mǎn)足醫(yī)生的大部分手術(shù)需求。從光纖類(lèi)型上來(lái)說(shuō)，內(nèi)窺鏡可分為硬鏡和軟鏡。硬鏡成像質(zhì)量好，而軟鏡在進(jìn)入人體時(shí)對(duì)通道造成的損傷小。從用途上來(lái)說(shuō)，內(nèi)窺鏡又可分為胸腔鏡、腹腔鏡、關(guān)節(jié)鏡、耳鼻喉內(nèi)窺鏡、膀胱鏡、喉鏡等。不斷出現(xiàn)的新的內(nèi)窺鏡促進(jìn)了微創(chuàng)手術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。然而，如何發(fā)現(xiàn)早期的、微小的、較深處的腫瘤依然是有待解決的挑戰(zhàn)性難題。在微創(chuàng)手術(shù)中，醫(yī)生僅能依賴(lài)內(nèi)窺鏡所提供的視覺(jué)信息來(lái)判斷腫瘤，這常常導(dǎo)致顏色和形態(tài)與正常組織相似的微小腫瘤病灶被遺漏。

圖2 自主研發(fā)的光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)

近年來(lái)，隨著光學(xué)分子影像技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)窺式光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)為微創(chuàng)腫瘤治療提供一種較好的解決辦法。目前，這些系統(tǒng)已經(jīng)在腫瘤的術(shù)中引導(dǎo)切除與腫瘤的微創(chuàng)治療等方面發(fā)揮了重要的作用 。由于體內(nèi)天然的暗室環(huán)境，使得內(nèi)窺式光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)采集的圖像具有較高的信背比。中國(guó)科學(xué)院分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與北京大學(xué)人民醫(yī)院合作，自主研發(fā)的光學(xué)分子影像胸腔鏡手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，能夠高靈敏地檢測(cè)肺癌結(jié)節(jié)病灶及乳糜管位、肺段造影等疾病，為臨床手術(shù)治療提供了有效幫助。

2 小 結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)療是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類(lèi)及診斷，制定其個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案的新方法和新技術(shù)。精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展和進(jìn)步將會(huì)提高醫(yī)生治療疾病的能力，對(duì)癌癥的治療也將產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。其中，新興的分子影像技術(shù)是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與現(xiàn)代分子生物學(xué)相結(jié)合而產(chǎn)生的一門(mén)綜合性交叉學(xué)科，它可以在細(xì)胞分子水平上實(shí)現(xiàn)生物體生理、病理變化的實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、在體成像，代表了醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的新方向。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)影像技術(shù)僅能顯示由細(xì)胞分子改變所引起的解剖結(jié)構(gòu)變化的局限，改變了傳統(tǒng)離體方法不能在體連續(xù)觀(guān)測(cè)藥物作用機(jī)理及治療效果的局限，在分子生物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間架起了相互連接的橋梁。有助于從細(xì)胞分子水平認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理，實(shí)現(xiàn)特異性的在體無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)疾病的早期精確診斷，推動(dòng)生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。同時(shí)，也將進(jìn)一步提高人口健康水平與人民生活質(zhì)量。

目前適合術(shù)中成像的影像設(shè)備難覓蹤影，而光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)作為一種新興的醫(yī)學(xué)影像方法，可以輔助醫(yī)生在實(shí)施腫瘤切除的過(guò)程中，精確定位腫瘤的邊界。臨床實(shí)驗(yàn)中，光學(xué)分子影像導(dǎo)航系統(tǒng)為醫(yī)生實(shí)施精準(zhǔn)手術(shù)提供了強(qiáng)大的幫助；總之，隨著研究的不斷深入、完善，將會(huì)被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，成為新的醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備和新的臨床學(xué)科～。

［感謝：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（“9 7 3”計(jì)劃）（2011CB707700）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81227901, 61231004 和61501462的支持）］

10.3969/j.issn.1674-0319.2015.06.009

腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命和健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，如何在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤組織及如何在手術(shù)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)腫瘤的精確定位成為了近年來(lái)國(guó)際上的研究熱點(diǎn)。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)作為一種新興的醫(yī)學(xué)影像方法，有望實(shí)現(xiàn)手術(shù)過(guò)程中對(duì)腫瘤及其他病灶組織的邊界信息的快速、準(zhǔn)確、客觀(guān)的定位，有效地提高手術(shù)的成功率，并提高患者的術(shù)后生存率。文章主要綜述了光學(xué)分子影像手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)方面的研究進(jìn)展，以期為腫瘤的精準(zhǔn)手術(shù)提供一種有效的方法。