能否用口服降糖藥進(jìn)行強(qiáng)化？

石勇

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院內(nèi)分泌科

能否用口服降糖藥進(jìn)行強(qiáng)化？

石勇

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院內(nèi)分泌科

Could OAD be Used in Intensive Therapy for T2DM

石勇銓 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌學(xué)分會和胰腺病分會委員、中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老年內(nèi)分泌學(xué)分會委員、上海市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會副主任委員、上海市糖尿病康復(fù)協(xié)會副主任委員、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會糖尿病學(xué)會常委、解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會和微血管病分會委員、上海市疾病控制中心糖尿病慢性并發(fā)癥防治專題組專家兼秘書，《中國內(nèi)科年鑒》內(nèi)分泌專業(yè)主編，從事內(nèi)分泌代謝病基礎(chǔ)和臨床研究工作20余年，獲得國家級和省部級基金資助項目共15項，發(fā)表文章100余篇，主編和參編專著10余部。

2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》特別強(qiáng)調(diào)指出在2型糖尿病早期階段應(yīng)盡可能將胰島功能相對較好、且無嚴(yán)重并發(fā)癥、使用無明顯導(dǎo)致低血糖的藥物及血糖較容易控制的患者的血糖水平降到正常水平，建議針對新診斷的早期2型糖尿病患者采取嚴(yán)格控制血糖的策略以減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

一提到糖尿病強(qiáng)化血糖控制治療，很多人可能一下子就想到胰島素的強(qiáng)化治療。事實上，強(qiáng)化降糖治療是指血糖控制目標(biāo)達(dá)到或接近正常。因此，糖尿病的強(qiáng)化治療并不僅僅是胰島素的專利，口服降糖藥不僅能用于2型糖尿病的一般處理，也可應(yīng)用于2型糖尿病患者的早期強(qiáng)化治療。

2型糖尿病防治的三級預(yù)防中第二級預(yù)防的目標(biāo)是在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，而二級預(yù)防的根本策略之首是血糖的控制。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、日本Kumomoto研究、糖尿病與血管疾病行動研究（ADVANCE）、美國退伍軍人糖尿病研究（VADT）等強(qiáng)化血糖控制的臨床研究結(jié)果提示，在處于糖尿病早期階段的糖尿病患者中，強(qiáng)化血糖控制可以顯著降低已經(jīng)發(fā)生的早期糖尿病微血管病變（如背景期視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿等）進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險。UKPDS研究還顯示，在肥胖或超重人群中，二甲雙胍的使用與心肌梗死和死亡的發(fā)生風(fēng)險顯著下降相關(guān)。對DCCT和UKPDS研究人群的長期隨訪結(jié)果顯示，早期強(qiáng)化血糖控制與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)。上述研究結(jié)果均支持在2型糖尿病患者早期進(jìn)行血糖的強(qiáng)化控制是完全有必要的，通過強(qiáng)化降糖可以顯著降低糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

在已經(jīng)有嚴(yán)重的糖尿病微血管病變的患者中，采用強(qiáng)化血糖控制的措施是否能降低失明、腎功能衰竭和截肢的發(fā)生風(fēng)險目前尚缺乏相關(guān)的臨床研究證據(jù)。ADVANCE、ACCORD、VADT等臨床試驗結(jié)果均提示，在糖尿病病程較長、年齡較大并具有多個心血管危險因素或已經(jīng)發(fā)生過心血管病變的人群中，采用強(qiáng)化血糖控制的措施并不能降低心血管疾病和死亡的發(fā)生風(fēng)險。相反，ACCORD研究還顯示，在上述人群中強(qiáng)化血糖控制與全因死亡的風(fēng)險增加相關(guān)。因此指南建議，在年齡較大、糖尿病病程較長和已經(jīng)發(fā)生過心血管疾病的患者中，要充分平衡強(qiáng)化血糖控制的利弊，在血糖控制目標(biāo)的選擇上采用個體化的策略，并制定以患者為中心的糖尿病管理模式。

UKPDS研究是2型糖尿病領(lǐng)域具有里程碑意義的研究，其對臨床糖尿病防治影響意義深遠(yuǎn)。其掀開了糖尿病診治新的歷史篇章。在1976年，UKPDS研究設(shè)計者Robert Turner受到1型糖尿病強(qiáng)化治療有微血管并發(fā)癥獲益的啟發(fā)，萌發(fā)出研究2型糖尿患者強(qiáng)化治療效果的想法。繼而于1991年起，英國開始多中心、隨機(jī)對照血糖和血壓控制研究即著名的UKPDS研究。UKPDS研究設(shè)計入選5102例新診斷2型糖尿病患者，3867例患者隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組或一般治療組，其中飲食治療組1138例、磺脲類藥物治療組1573例、基礎(chǔ)胰島素組1156例。753例超重120%患者，342例患者采用二甲雙胍，411例患者為飲食治療。一般治療組空腹血糖保持＜15mmol/L，強(qiáng)化治療組空腹血糖維持＜6mmol/L。一般治療組患者如果血糖超過15mmol/ L，飲食治療者需聯(lián)合藥物，二甲雙胍治療者聯(lián)合磺脲類藥物，磺脲類藥物治療者聯(lián)合二甲雙胍，必要時加用胰島素。強(qiáng)化治療組中分別采用了二甲雙胍、磺脲類和胰島素三個治療方案進(jìn)行血糖達(dá)到或接近正常的強(qiáng)化干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何一種治療方案均獲得了與單純飲食控制組相比更好的血糖控制，由此帶來了糖尿病相關(guān)終點減少和微血管并發(fā)癥減少的顯著益處。而磺脲類口服降糖藥與胰島素相比無論從血糖控制質(zhì)量還是終點減少方面都沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。而從1983年至1993年的DCCT針對1型糖尿病患者的強(qiáng)化血糖控制，結(jié)果提示嚴(yán)格控制血糖可以減少1型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。后續(xù)的從1994年開始隨訪觀察至今的流行病學(xué)研究（EDIC）進(jìn)一步揭示，早期嚴(yán)格控制血糖的效果可以維持多年，除減少微血管并發(fā)癥的作用持續(xù)存在外，還能減少大血管并發(fā)癥的發(fā)生。此系列研究成果增強(qiáng)了我們對代謝控制與并發(fā)癥相關(guān)性的理解。

大型國際多中心隨機(jī)雙盲對照試驗ADVANCE研究的主要目的是確定以格列齊特緩釋片(達(dá)美康緩釋片)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案將降低2型糖尿病患者終點事件危險。共納入1萬例糖尿病伴心血管疾病或有其他心血管病危險因素的患者,其中1/3為中國患者,隨機(jī)分入以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血糖控制組或指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)降糖治療組,平均隨訪4.5年。主要終點為大血管事件(卒中、心梗和心血管死亡)和微血管事件(新發(fā)或惡化的腎病和糖尿病眼病)的復(fù)合終點。研究中強(qiáng)化降糖組目標(biāo)是HbA1c≤6.5%,如患者HbA1c能達(dá)到≤6.5%,則繼續(xù)維持治療,如HbA1c達(dá)到6.5%～7.5%,可加大達(dá)美康緩釋片劑量,如加量后HbA1c仍≥7.5%,則加用磺脲類外其他降糖藥。2009年發(fā)表的ADVANCE研究中使用格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的控制強(qiáng)化血糖組平均血糖水平在36 個月時達(dá)到6.5%并持續(xù)至60 個月。由此可以肯定地說口服降糖藥是強(qiáng)化治療中可以選擇的治療方法之一。

2005年霍林格代爾(Hollingadal)等對10例未經(jīng)藥物治療的新診斷的2型糖尿病患者進(jìn)行瑞格列奈強(qiáng)化降糖或安慰劑治療的交叉研究，在口服藥物6周后快速靜脈推注葡萄糖，然后測定胰島素分泌的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈組患者第一時相胰島素分泌功能相比安慰劑組明顯升高(P＜0.05),說明瑞格列奈治療能夠改善第一時相胰島素分泌功能，進(jìn)而通過及時糾正第一時相胰島素分泌缺失而恢復(fù)β細(xì)胞功能。2011年寧光教授等對中國433例未經(jīng)口服降糖藥物治療的新診斷2型糖尿病患者使用瑞格列奈或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行口服降糖藥的強(qiáng)化治療為期16周，觀察兩組對糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖與餐后血糖的控制以及對低血糖、體重和血脂等的影響。入組時患者HbA1c水平高于8.5%，平均HbA1c為10%左右，經(jīng)瑞格列奈(瑞格列奈組)或瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍(聯(lián)合用藥組)治療16周后，瑞格列奈組患者空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分別下降3.78mmol/L，6.6mmol/L和4.05%(P值均＜0.05)，聯(lián)合用藥組血糖控制更佳，空腹血糖、餐后血糖和HbA1c分別下降4.8mmol/L，7.7mmol/L和4.51%(P值均＜0.05)，近80%患者HbA1c達(dá)標(biāo)。兩組均無重度低血糖發(fā)生，血脂也得到有效改善且無明顯體重增加。。因此可見在2型糖尿病早期使用能夠恢復(fù)第一時相分泌的口服降糖藥強(qiáng)化治療也是合適的選擇。

2013年第73屆美國糖尿病協(xié)會科學(xué)年會(ADA2013)主席口頭報告專場（President's Oral Session）其中有一項研究提出對比“二甲雙胍+吡格列酮+艾塞那肽”三聯(lián)降糖方案（基于病理生理學(xué)的療法）和二甲雙胍逐步加用磺脲類和基礎(chǔ)胰島素的階梯降糖方案（治療失敗的療法）起始治療新發(fā)2型糖尿病(T2DM)的有效性和安全性。研究納入147例新發(fā)2型糖尿病患者（年齡=45±1， BMI=36±0.5，HbA1c= 8.6%±0.1%;糖尿病病程=5.6±0.5個月）隨機(jī)分為2組，71例患者接受起始三聯(lián)降糖方案：二甲雙胍（1000mg/d漸增至2000mg/d）+吡格列酮（15mg/d漸增至45mg/ d）+艾塞那肽（5μg漸增至10μg，2次/d）；76例患者接受階梯降糖方案：二甲雙胍（1000mg/d漸增至2000mg/d），然后加用格列吡嗪（5mg/d漸增至20mg/d）和基礎(chǔ)胰島素以使HbA1c水平＜6.5%。6個月時，三聯(lián)降糖方案組患者的HbA1c水平從8.6%降至6.1%，24個月時HbA1c水平仍維持在6.1%；而階梯降糖方案組患者的HbA1c水平在6個月時降至6.1%，但24個月時又升至6.6%（P＜0.01）。三聯(lián)降糖方案組HbA1c水平達(dá)標(biāo)（＜6.5%）的患者多于階梯降糖方案組（46% 比 22%，P＜0.0001）。除了顯著降低HbA1c水平之外，三聯(lián)降糖方案的低血糖發(fā)生率較階梯降糖方案組降低13.6倍，且平均體重降低1.2kg，而階梯降糖組患者的平均體重增加了3.6kg （P=0.02）。得出的結(jié)論是，對新發(fā)2型糖尿病患者，階梯降糖方案僅降低血糖水平，不能糾正其潛在的病理生理學(xué)缺陷，而三聯(lián)降糖方案針對主要代謝缺陷（胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙），能更有效、安全地治療2型糖尿病。

糖尿病防治是關(guān)乎全人類健康與發(fā)展的公共課題，對于新診斷的早期2型糖尿病患者采取嚴(yán)格控制血糖的策略可以有效減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。由于胰島素強(qiáng)化治療存在低血糖和體重增加兩個較為突出的問題。目前已有多項經(jīng)典研究證據(jù)表明，口服降糖藥強(qiáng)化治療可獲得與胰島素相似的收益，且無明顯低血糖發(fā)生，因此口服降糖藥強(qiáng)化治療方案對于早期2型糖尿病患者的治療可以說是的較為合理的個體化血糖管理方案之一。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.012