糖尿病大血管病變與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性及內(nèi)在聯(lián)系

陳一文

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科

糖尿病大血管病變與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性及內(nèi)在聯(lián)系

陳一文

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科

The Association between Diabetic Retinopathy and Macrovascular Diseases

陳一文 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科，副主任醫(yī)師，在讀博士，專業(yè)：內(nèi)分泌與代謝病。

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以慢性血糖升高為特點(diǎn)的慢性代謝性疾病。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活方式改變及人口老齡化進(jìn)程的加速，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢(shì)。2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布數(shù)據(jù)表明，全球已有3.82億人罹患糖尿病。我國(guó)2型糖尿病(type two diabetes mellitus，T2DM)流行趨勢(shì)則更為嚴(yán)峻。1980年，我國(guó)T2DM的患病率（全人群）僅為0.67%[1]；2007～2008年，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，20歲以上人群T2DM患病率已達(dá)9.7%[2]；2010年調(diào)查顯示我國(guó)18歲以上成年人中T2DM患病率則上升至11.6%[3]，居于全球首位。

T2DM常見(jiàn)的血管合并癥主要有兩種類型，一種為糖尿病微血管病變，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）、糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）。另一種為動(dòng)脈粥樣硬化性大血管病變，如心肌梗死、腦卒中和外周動(dòng)脈疾病。DM患者大血管病變的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)使其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者增加2～4倍[4,5]，這是引起糖尿病患者死亡和致殘的最主要原因。多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究均顯示大血管病變與微血管病變具有相似的危險(xiǎn)因素及共同的發(fā)病機(jī)制，本文將對(duì)兩種并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

微血管病變與大血管病變常共同存在

動(dòng)脈粥樣硬化多侵犯多個(gè)血管，因此大血管動(dòng)脈粥樣硬化常共同存在。實(shí)際上微血管病變也是經(jīng)常伴隨發(fā)生的，糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變就是臨床中最易伴隨發(fā)生的。越來(lái)越多的研究也關(guān)注微血管病變與大血管病變的關(guān)系，DN增加了心血管、外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且DR也增加了心肌梗死、腦卒中、心衰等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步研究顯示微血管病變與大血管病變常共同存在，或與廣泛的內(nèi)皮損傷有一定關(guān)系。

DR與大血管病變

DR是糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥之一。根據(jù)DR病變的不同程度可分為非增殖期視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。目前DR已成為發(fā)達(dá)國(guó)家工作年齡人群致盲的首要原因。DR與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）有著密切關(guān)系。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的一項(xiàng)多國(guó)糖尿病血管疾病研究顯示，DR可增加了DM病人的心肌梗死患病率和心血管疾病的病死率[6]。一項(xiàng)隨訪18年的隊(duì)列研究顯示DR能夠預(yù)測(cè)T2DM患者的心血管死亡情況，薈萃分析提示DR的存在增加了T1DM和T2DM患者的心血管事件及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[7]。另有薈萃分析顯示DR不僅增加DM患者CVD風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上[8]，并且CVD事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中）的風(fēng)險(xiǎn)是隨著DR嚴(yán)重程度的增加而增加[9]。此外，合并蛋白尿的DR患者CVD的風(fēng)險(xiǎn)也更高[10]。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）顯示DR與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness， IMT）增加有關(guān)[11]。心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）顯示DR患者IMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[12]。來(lái)自對(duì)退伍軍人糖尿病試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的研究顯示校正了其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，增殖期視網(wǎng)膜病變與冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)[13]。DR可以被看做為系統(tǒng)性血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)標(biāo)志，DR的存在提示DM患者的重要臟器如心臟出現(xiàn)微循環(huán)損害，甚至出現(xiàn)心功能下降，因此需要對(duì)DR患者進(jìn)行CVD的管理[14]。

微血管與大血管病變的共同危險(xiǎn)因素

動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素對(duì)DM 的微血管并發(fā)癥有重要影響。經(jīng)典的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血糖及低高密度脂蛋白，多項(xiàng)研究顯示高血壓、高血糖也同樣與DKD、DR病變密切相關(guān)。同時(shí)微血管并發(fā)癥的新的危險(xiǎn)因素也包括生活方式因素，如吸煙、飲酒、肥胖等，這與大血管并發(fā)癥的新的危險(xiǎn)因素也相同。

微血管與大血管損傷具有共同的發(fā)病機(jī)制

越來(lái)越多的證據(jù)顯示微血管功能不良機(jī)制與大血管損傷機(jī)制有共通之處。糖尿病患者通常存在廣泛的內(nèi)皮功能不良，可能與機(jī)體廣泛的代謝失衡有關(guān)，包括：高糖血癥、脂代謝異常、高血壓、高胰島素血癥，脂肪酸升高，氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多，高瘦素血癥，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，交感腎上腺系統(tǒng)激活，蛋白激酶C激活，促凝血功能激活。以上這些因素常伴隨出現(xiàn)，并可進(jìn)一步增加血管損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，上述不同機(jī)制都可以通過(guò)相應(yīng)的分子生物學(xué)通路引起血管的損傷。

細(xì)胞線粒體生成過(guò)多的活性氧簇是微血管并發(fā)癥的主要發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)高血糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平增加，從而影響了體內(nèi)NO平衡，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，糖基化終末產(chǎn)物以及慢性炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制可以使得機(jī)體的血液粘滯度增加、紅細(xì)胞變形性下降、血流速度減慢，以及血小板聚集能力增強(qiáng)，這些血液流變學(xué)的改變與糖尿病患者的大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生均相關(guān)。不僅如此，多項(xiàng)研究還顯示，高膽固醇血癥等危險(xiǎn)因素所引起的炎癥反應(yīng)與微血管及冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生相關(guān)。大血管及微血管的早期病理改變具有相似之處，或許微循環(huán)的改變可加速大血管病變進(jìn)展。

綜上所述，糖尿病視網(wǎng)膜病變病變與大血管病變具有密切關(guān)系，不僅在流行病學(xué)方面有著密切聯(lián)系，而且二者之間具有相似的危險(xiǎn)因素，同時(shí)具有一定共同的發(fā)病機(jī)制。雖然二者之間相互關(guān)聯(lián)的機(jī)理尚不完全清楚，若糖尿病視網(wǎng)膜病變能夠作為篩查大血管病變的“窗口”，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行積極干預(yù)，這對(duì)于減少糖尿病患者的致殘率、致死率，提高患者的生活質(zhì)量意義重大，因此需要進(jìn)行更深入的研究，以期進(jìn)一步明確機(jī)理，從而能完善治療方案。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志, 2014,7: 447-498.

2 Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010,362:1090-1101.

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9 Gerstein HC, Ambrosius WT, Danis R, et al. Diabetic retinopathy, its progression, and incident cardiovascular events in the ACCORD trial. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1266-1271.

10 Tong PC, Kong AP, So WY, et al. Interactive effect of retinopathy and macroalbuminuria on all-cause mortality, cardiovascular and renal end points in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med, 2007, 24(7): 741-746.

11 Klein R, Sharrett AR, Klein BE, et al. The association of atherosclerosis, vascular risk factors, and retinopathy in adults with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Ophth almology, 2002, 109(7): 1225-1234.

12 Klein R, Marino EK, Kuller LH, et al. The relation of atherosclerotic cardiovascular disease to retinopathy in people with diabetes in the Cardiovascular Health Study. Br J Ophthalmol, 2002, 86(1): 84-90.

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14 Cheung N, Wong TY. Diabetic retinopathy and systemic vascular complications. Prog Retin Eye Res, 2008, 27(2): 161-176.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.009