如何做出1型糖尿病的診斷

賈曉凡 郭立新

衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科

如何做出1型糖尿病的診斷

賈曉凡 郭立新

衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科

Interpretation of 2014 ADA Position Statem ent: Diagnosis of Type 1 Diabetes

【編者按】2014年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布了《1型糖尿病終生管理立場(chǎng)聲明（Type 1 Diabetes Th rough the Life Span: A Position Statem en t o f the Am erican Diabetes Association）》，對(duì)1型糖尿病的管理給出了系統(tǒng)性的指導(dǎo)意見(jiàn)，此外還聯(lián)合美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)布了《1型糖尿病與心血管疾病科學(xué)聲明（Type 1 Diabetes Me llitus and Card iovascu lar Disease: A Scien tific Statem en t From the Am erican Heart Association and Am erican Diabetes Association）》。本期我們邀請(qǐng)了郭立新、楊濤、肖新華三位教授，結(jié)合這兩項(xiàng)聲明就1型糖尿病管理中的幾大重要內(nèi)容進(jìn)行解讀。

郭立新 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師；衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委兼副秘書(shū)長(zhǎng)、1型糖尿病學(xué)組組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)常委兼副總干事，北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；中央保健會(huì)診專(zhuān)家；衛(wèi)生部健康教育專(zhuān)家；《中華糖尿病雜志》副總編，《糖尿病天地·臨床》執(zhí)行主編；承擔(dān)和參與多次國(guó)家級(jí)和省部級(jí)科研課題研究。

長(zhǎng)期以來(lái)，1型糖尿病（T1DM）的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，由于胰島素缺乏而導(dǎo)致的典型的口干、多尿、多飲、體重減輕等“三多一少”癥狀以及不能被口服降糖藥控制的顯著高血糖，由于自身免疫因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭而依賴(lài)外源性胰島素治療。然而，近年來(lái)關(guān)于1型糖尿病的研究使我們認(rèn)識(shí)到，1型糖尿病的診斷往往并不簡(jiǎn)單，此次ADA發(fā)布首個(gè)關(guān)于1型糖尿病的立場(chǎng)聲明（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ADA聲明），對(duì)診斷部分做出了重要聲明。

T1DM起病時(shí)的臨床表現(xiàn)在青少年和成年人中差異很大。兒童通常急性起病，典型的多尿、多飲及酮癥酸中毒表現(xiàn)。成年人則通常緩慢起病，臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相似，此時(shí)該如何鑒別1型糖尿病與2型糖尿?。═2DM）呢？傳統(tǒng)的方法以胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失作為T(mén)1DM的標(biāo)志，但是研究表明，不論是在兒童期還是成年被診斷為T(mén)1DM，40年后依然可檢測(cè)出殘存C肽功能[1]。

我們通常根據(jù)一些臨床線索做出T1DM的診斷，但是隨著超重及肥胖患者的增加，在一定程度上混淆了診斷。一個(gè)瘦的患者，具有典型的臨床表現(xiàn)，一級(jí)親屬?zèng)]有糖尿病史、但是其他親屬可能有T1DM病史，或者合并自身免疫性疾病，通常提示1型糖尿病的診斷。而一個(gè)超重的患者，合并代謝綜合征，有2型糖尿病的家族史，通常會(huì)考慮為2型糖尿病，但是肥胖并不能除外自身免疫的存在。有研究表明，在10～17歲的青少年2型糖尿病患者中，10%存在胰島自身免疫的證據(jù)，說(shuō)明這些患者可能為T(mén)1DM[2]，這說(shuō)明臨床表現(xiàn)為T(mén)2DM的患者中潛伏著1型糖尿病。當(dāng)新診斷的2型糖尿病患者接受口服降糖藥物治療而高血糖不能被控制時(shí)，需考慮1型糖尿病的診斷。

胰島自身抗體陽(yáng)性是T1DM的標(biāo)志。胰島自身抗體是胰島β細(xì)胞遭受免疫破壞的標(biāo)志物，是診斷自身免疫性T1DM的關(guān)鍵指標(biāo)，目前臨床和研究中常用的5種胰島自身抗體包括胰島細(xì)胞抗體(isle t ce ll an tibod y，ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(g lu tam ic acid d eca rb o xy lase an tib o d y，GAD-Ab)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(in su lin om a-asso c ia ted 2 m o lecu le an tib o d y，IA-2A)、胰島素自身抗體(insu lin au toan tibody，IAA)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體(Zinc transporter 8 antibody，ZnT8-Ab)等。

國(guó)內(nèi)臨床上檢測(cè)這些抗體的主要方法是酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）和免疫印記法（IB）。研究顯示，IB法檢測(cè)T1DM的敏感性為93%，特異性為98%，而ELISA法檢測(cè)的敏感性為97.7%，特異性為88%。目前國(guó)際唯一公認(rèn)的胰島自身抗體檢測(cè)方法為平板放射免疫沉淀法，該方法可以很好地保留抗原的原始結(jié)構(gòu)，從而提高抗體檢測(cè)的特異性和敏感性。由美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心和糖尿病免疫學(xué)學(xué)會(huì)合作的胰島自身抗體標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)項(xiàng)目（IASP）所認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室均采用這種方法進(jìn)行胰島自身抗體檢測(cè)[3]。

ICA是針對(duì)胰島細(xì)胞的多克隆自身抗體，出現(xiàn)在T1DM早期，存在時(shí)間短。新發(fā)T1DM患者的ICA陽(yáng)性率是70%～80%，其陽(yáng)性率隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸降低，病程10年以上的T1DM患者ICA陽(yáng)性率僅為5%。GADA在新發(fā)T1DM患者中的陽(yáng)性率為80%，GADA的存在時(shí)間較長(zhǎng)，可達(dá)10年以上，因此更適宜用于成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimm une diabetes in ad u lt，LADA）的診斷。新發(fā)T1DM患者IA-2A的陽(yáng)性率為55%～75%，其陽(yáng)性率與T1DM的病程密切相關(guān)，隨著病程延長(zhǎng)陽(yáng)性率逐漸降低，病程10年以上者IA-2A的陽(yáng)性率為20.5%[4]。IAA是針對(duì)胰島素的抗體，是β細(xì)胞特異性的自身抗體。研究顯示，發(fā)病年齡越小，IAA的陽(yáng)性率越高，小于5歲的患者，IAA陽(yáng)性率為90%；而成人患者，IAA陽(yáng)性率低于40%[5]。Zn T8A是2007年新發(fā)現(xiàn)的T1DM胰島自身抗體之一。在新發(fā)年輕T1DM患者中，Zn T8A的陽(yáng)性率為63%。Zn T8A在ICA、IA-2A、IAA均陰性的新發(fā)年輕T1DM患者中的陽(yáng)性率為26%。僅檢測(cè)ICA、IA-2A和IAA時(shí)，2種及2種以上自身抗體陽(yáng)性患者約為72%，聯(lián)合檢測(cè)ZnT8A時(shí)2種及2種以上抗體陽(yáng)性者為82%[6]。由此可見(jiàn)，任何胰島自身抗體單獨(dú)檢測(cè)都不具有最佳的特異性和敏感性。目前國(guó)際上已逐漸達(dá)成一種共識(shí)，即聯(lián)合檢測(cè)多種抗體可提高T1DM診斷和篩查的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性。

ADA聲明中指出，在T1DM診斷初期，高靈敏度的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法可以在檢出～98%的患者具有自身抗體[7]。但是，大多數(shù)商業(yè)化實(shí)驗(yàn)室，檢測(cè)這5種自身抗體時(shí)缺乏可靠的敏感性和特異性。所以當(dāng)患者自身抗體陰性時(shí)可能為“假陰性”。另一種導(dǎo)致假陰性的原因是，隨著病程的延長(zhǎng)，自身抗體的滴度降低，因而檢測(cè)不出。此外，自身抗體還存在種族差異，高加索人中約80%～90%的T1DM患者可檢測(cè)到上述胰島自身抗體，以GAD-Ab和IA-2A多見(jiàn)，而在亞洲人群中，胰島自身抗體陽(yáng)性的比例較低，約有50%～70%的患者體內(nèi)可檢測(cè)到胰島自身抗體[8,9]。

1型糖尿病具有一定的遺傳傾向，有些情況下甚至可以預(yù)測(cè)家庭成員發(fā)病的情況。在美國(guó)，T1DM的患病率為～0.3%，如果一級(jí)親屬患T1DM，那么患病率增加到5%，意味著增加了15倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，合并兩種或兩種以上自身抗體陽(yáng)性的兒童，10年內(nèi)發(fā)生T1DM的幾率為70%，15年內(nèi)為84%[10]。然而聲明并不推薦臨床上常規(guī)對(duì)高危人群進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)楦深A(yù)手段十分有限。

總的來(lái)說(shuō)，ADA聲明在診斷方面的推薦意見(jiàn)：ADA關(guān)于1型糖尿病和2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是一樣的（A級(jí)推薦）。建議通過(guò)檢測(cè)胰島自身抗體來(lái)確診是否為1型糖尿?。˙級(jí)推薦）。識(shí)別親屬中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：在臨床研究背景下，建議1型糖尿病患者通知其親屬進(jìn)行1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)篩查（B級(jí)推薦）。

可以看出，此次聲明特別強(qiáng)調(diào)了胰島自身抗體檢測(cè)在T1DM診斷中的價(jià)值，對(duì)于僅僅依靠臨床特征診斷T1DM的傳統(tǒng)做法提出了質(zhì)疑。因此，我們?cè)谂R床工作中，對(duì)于新診斷的糖尿病患者應(yīng)積極進(jìn)行胰島自身抗體的檢測(cè)，特別強(qiáng)調(diào)早期檢測(cè)具有最高的陽(yáng)性率，即使是臨床特征上表現(xiàn)為2型糖尿病的患者，也不應(yīng)該斷然摒棄1型糖尿病的診斷，應(yīng)進(jìn)行胰島自身抗體的檢測(cè)以鑒別。胰島自身抗體的檢測(cè)方法，推薦采用平板放射免疫沉淀法，以確保較高的敏感性和特異性。對(duì)于基層醫(yī)院，難以開(kāi)展平板放射免疫沉淀法進(jìn)行抗體檢測(cè)，可以采用酶聯(lián)免疫吸附法或免疫印記法，需注意，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)多種抗體以提高T1DM診斷和篩查的敏感性、特異性。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.005