地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生風險因素分析

嚴定強，朱懷軍，彭 婕，童靜婷

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京210008

地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生風險因素分析

嚴定強，朱懷軍，彭 婕，童靜婷

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京210008

目的：評價地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)風險因素，為臨床合理用藥提供參考信息。方法：通過我院HIS收集2013年地佐辛注射液使用情況，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)收集其不良反應(yīng)發(fā)生情況并對所有使用患者核實以排除不良反應(yīng)漏報情況；對年齡、性別等因素采用單因素和多因素Logistic回歸，逐步向前法篩選變量。結(jié)果：2013年我院地佐辛注射液使用患者3257例，發(fā)生不良反應(yīng)者56例。單因素和多因素Logistic回歸分析均顯示具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）的影響因素為：性別、肝病、科室。結(jié)論：地佐辛不良反應(yīng)的發(fā)生可能與性別、肝病和科室有關(guān)。

地佐辛；不良反應(yīng)；分析

地佐辛是一種新型強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，主要用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、全麻誘導、超前鎮(zhèn)痛等，臨床使用日益廣泛，其不良反應(yīng)也越來越引起臨床工作者的重視。地佐辛肌注可致休克[1]、依賴性[2]、呼吸抑制[3]等嚴重不良反應(yīng)。同時藥品說明書載明，地佐辛用藥一周不良反應(yīng)報告率高達29.4%。本文分析鼓樓醫(yī)院2013年地佐辛注射液使用的不良反應(yīng)發(fā)生情況，通過Logistic回歸分析其不良反應(yīng)發(fā)生的風險因素，以期為臨床避免地佐辛不良反應(yīng)提供相關(guān)信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2013年1月～12月南京鼓樓醫(yī)院住院使用地佐辛注射液患者3257例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的患者56例。

1.2 資料收集

利用我院HIS系統(tǒng)收集所有使用地佐辛注射液患者的基本信息。同時在國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)中，檢測同期我院地佐辛注射液使用患者中發(fā)生不良反應(yīng)的患者信息，包括姓名、性別、年齡、日用藥次數(shù)、日用藥量、給藥方法、使用時長、不良反應(yīng)的級別分類、既往過敏史、不良反應(yīng)名稱、不良反應(yīng)結(jié)果和省不良反應(yīng)監(jiān)測中心評價等。同時在電子病歷中核實不良反應(yīng)發(fā)生情況以排除漏報。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析

所有收集的信息除姓名外均數(shù)字化處理。連續(xù)性變量以均數(shù)±標準差（±s）以及中位數(shù)和四分位間距表示。分類變量以頻數(shù)和百分比表示。不良反應(yīng)發(fā)生風險因素分析采用Logistic回歸，多因素分析采用逐步向前法篩選變量，以風險比（Odds Ratio，OR）評價因素影響大小。為防止遺漏和發(fā)現(xiàn)最有可能與不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的因素，所有因素先采用單因素分析，并將單因素分析結(jié)果P＜0.5的因素納入多因素分析。所有統(tǒng)計均為雙尾，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計軟件采用STATA SE 12.0。

2 結(jié) 果

2.1 地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況

發(fā)生不良反應(yīng)的56例患者中，內(nèi)科13例，外科43例，患者平均年齡（57.25±14.29）歲，女性多于男性，占57.1%，男性占42.9%。其中55例為一般不良反應(yīng)，1例嚴重不良反應(yīng)，無新的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)癥狀以神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)居多，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為25例，胃腸道反應(yīng)29例，10例同時出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)預后較好，29例好轉(zhuǎn)，27例治愈。見表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生風險的單因素分析

不良反應(yīng)的發(fā)生率以70歲以上的最高，發(fā)生率為2.36%，30歲以下發(fā)生率較低，但不同年齡組間報告率無明顯差異。女性不良反應(yīng)發(fā)生風險是男性的2.31倍（95%CI為1.35～3.93）。肝病患者不良反應(yīng)報告率明顯高于無肝腎疾病患者 （OR值為2.54，95%CI為1.15～5.17）。其中肝病主要為肝腫瘤、慢性肝炎、肝硬化、肝膿腫、酒精肝、中毒性肝炎等，排除肝囊腫等輕度肝臟病變；腎病主要為腎癌、腎功能不全、慢性腎炎、腎衰竭等，排除腎囊腫、腎結(jié)石等輕度腎臟病變。地佐辛總使用量、使用時長、日劑量等對不良反應(yīng)發(fā)生無明顯影響。見表2。

表1 地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況（±s）

表1 地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況（±s）

a：10例同時出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（頭暈、嗜睡）和胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）；b：其他不良反應(yīng)10例，為瘙癢、胸悶、皮疹、心悸、過敏性休克、注射部位反應(yīng)、多汗。

內(nèi)科外科總計例數(shù)13 43 56年齡（歲）46.17±9.29 60.60±13.92 57.25±14.29 Median（IQR）47.5（42～51.5）61（50～72）58.5（48～69.5）性別男性% 3（12.5%）21（87.5%）24（42.9%）女性% 10（31.3%）22（68.7%）32（57.1%）QD（例）9 19 28使用頻次BID（例）0 24 24 TID（例）4 0 4日劑量（g）13.82±12.00 18.75±10.00 17.60±10.58新的0 0 0分類嚴重1 0 1一般12 43 55有1 0 1既往過敏史無12 42 54不詳0 1 1不良反應(yīng)a神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)11 25 36胃腸道反應(yīng)6 24 30其他b1 9 10不良反應(yīng)結(jié)果好轉(zhuǎn)9 20 29治愈4 23 27評價可能6 26 32很可能7 17 24

表2 地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生風險的多因素分析

單因素分析結(jié)果提示，各因素P值均＜0.5，因此將年齡、性別、總使用量、使用時長、平均日劑量、科室和肝腎疾病均納入多因素Logistic回歸，以逐步向前法篩選變量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性別、肝病及使用科室是地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生的風險因素。其中女性不良反應(yīng)發(fā)生風險是男性的2.09倍 （95%CI為1.22～3.59），肝病患者不良反應(yīng)發(fā)生風險是無肝腎疾病患者的2.48倍（95%CI為1.24～4.97），內(nèi)科不良反應(yīng)的發(fā)生風險為外科的2.40倍 （95%CI為1.25～4.59）。見表3。

表3 地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生的多因素分析結(jié)果

3 討 論

本研究中單因素和多因素Logistic回歸均提示性別、肝病和科室是影響地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素。女性風險高于男性達2倍多。張開鎬[4]發(fā)現(xiàn)阿片類藥物不良反應(yīng)存在性別差異，女性在呼吸抑制、胃腸道反應(yīng)、心血管反應(yīng)、耐受性和依賴性等方面的不良反應(yīng)均高于男性。鄧鳴等[5]發(fā)現(xiàn)女性比男性更易發(fā)生不良反應(yīng)，女性雌激素含量明顯高于男性，痛覺閾值要低，女性對阿片類藥止痛反應(yīng)要強。同時也與總體上女性不良反應(yīng)發(fā)生風險高于男性是一致的。據(jù)報道，住院患者前瞻性研究和隊列研究均顯示女性患者發(fā)生ADR明顯高于男性患者[6]。地佐辛主要在肝臟中與葡萄糖醛酸和（或）硫酸鹽結(jié)合，經(jīng)腎臟排泄，也可能有少部分經(jīng)肝腎以外的組織或器官代謝[7]。方昱等[8]提出藥物代謝過程中的Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)都會產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，包括藥物代謝相互作用后產(chǎn)生的不良反應(yīng)。肝病患者的藥物代謝功能普遍受損，CYP450同工酶活性及表達受損的程度與肝病的嚴重程度相關(guān)[9]。肝臟疾病患者對地佐辛的代謝減弱可能會導致其藥代動力學的相關(guān)變化，從而影響不良反應(yīng)的發(fā)生。內(nèi)外科之間不良反應(yīng)的差異可能與用藥種類等有關(guān)。陳明安等[9]發(fā)現(xiàn)內(nèi)科用藥人均品種較外科多。據(jù)丁國華等[10]報道，當合用藥品種數(shù)為2～5種時，不良反應(yīng)的發(fā)生率為4%；當合用藥品種數(shù)為6～10種時，不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%；當合用藥品種數(shù)為11～15種時，不良反應(yīng)的發(fā)生率為28%；當合用藥品種數(shù)為16～20種時，不良反應(yīng)的發(fā)生率為54%。

另外，本研究中發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)1例，為過敏性休克。地佐辛與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥聯(lián)合使用時會產(chǎn)生協(xié)同作用導致藥效增強，從而導致血壓降低和呼吸抑制；地佐辛注射液中含有焦亞硫酸鈉，硫酸鹽對于某些易感者可能引起致命性過敏反應(yīng)。臨床工作者在應(yīng)用地佐辛時應(yīng)仔細詢問患者既往過敏史，在聯(lián)合使用地佐辛時應(yīng)充分考慮藥物之間的相互作用。

本研究存在一定的局限性。影響不良反應(yīng)的因素較多，如藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與滴速、聯(lián)合用藥等多因素關(guān)系也比較密切。但是由于相關(guān)數(shù)據(jù)采集困難和數(shù)據(jù)處理的工作量過大，故研究沒能納入考證。我們會在后續(xù)的研究中對目前的不足之處加以改善。

4 結(jié) 論

根據(jù)我院地佐辛注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計分析，可以發(fā)現(xiàn)地佐辛不良反應(yīng)的發(fā)生可能與性別、肝臟疾病、科室有關(guān)，其中性別、肝臟疾病是影響不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因。臨床工作者在使用地佐辛時應(yīng)考慮到相關(guān)風險因素，防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Analyzing the Risk Factors of Adverse Reactions Caused by Dezocine Injections

YAN Ding-qiang,ZHU Huai-jun,PENG Jie,TONG Jing-ting
Department of Pharmacy,Nanjing Drum Tower Hospital,The Affiliated Hospital of Nanjing University Med-ical School,Nanjing 210008,China

Objective:To assess the risk factors of dezocine in order to provide reference information for the clinical rational use.Methods:Data were collected for the utilization of dezocine in 2013 through HIS;the occurrence ofadverse reactionswerecollected through the nationalinformation system of monitoring adverse reaction and verified.The data collected were treated with univariate and multivariate analysis of variance,forward stepwise selection of variables.Results:Dezocine was used in 3257 patients in 2013,adverse reactions occurred in 56 cases.The result of univariate and multivariate analysis of variance showed that sex,departments and liver disease were the main risk factors (P＜0.05).Conclusion:Adverse effects of dezocine may be associated with sex,liver disease and the department.

Dezocine;Adverse reactions;Analysis

R969.3

A

1673-7806（2015）02-191-03

嚴定強，男，藥師 E-mail:ydq158cxq@126.com

2014-10-10

2015-01-31