異環(huán)磷酰胺化療致出血性膀胱炎發(fā)生的多因素分析及防治措施

邱學(xué)佳，吳劍秋，湯唯艷，李小優(yōu)，湯依群中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 0009；江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 0009

異環(huán)磷酰胺化療致出血性膀胱炎發(fā)生的多因素分析及防治措施

邱學(xué)佳1，2，吳劍秋2，湯唯艷2，李小優(yōu)2，湯依群1*
1中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009；2江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 210009

目的：探討異環(huán)磷酰胺化療后出血性膀胱炎（HC）發(fā)生的相關(guān)因素。方法：對(duì)江蘇省腫瘤醫(yī)院2013年1月～2014年7月收治的使用含異環(huán)磷酰胺（IFO）方案進(jìn)行化療的患者資料進(jìn)行了回顧性分析，采用Cox回歸模型分析HC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果：104例使用含IFO方案化療的患者中，HC發(fā)生率為14.4%（15/104）。Cox分析顯示，性別（女性，P=0.045）、年齡（41～60歲，P=0.036）、IFO單次給藥劑量（單次給藥劑量＞6.0 g，P＜0.000）、有環(huán)磷酰胺用藥史（P=0.046）是HC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：對(duì)具有這些危險(xiǎn)因素的患者，常規(guī)的預(yù)防方案常常不能完全有效地避免HC的發(fā)生，因此，應(yīng)當(dāng)密切觀察，可以采用增加美司鈉的用量等措施，預(yù)防HC的發(fā)生。

異環(huán)磷酰胺；出血性膀胱炎；影響因素；淋巴瘤；美司鈉

異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）是一種氧氮雜環(huán)己烷類（oxazaphosphorines）烷化劑，其結(jié)構(gòu)與環(huán)磷酰胺類似，具有比環(huán)磷酰胺更強(qiáng)的抗腫瘤作用；對(duì)于部分實(shí)體瘤及復(fù)發(fā)難治的非霍奇金淋巴瘤療效也較好[1]。但其不良反應(yīng)常限制其臨床使用，IFO的劑量限制性毒性之一為泌尿系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）。在不使用保護(hù)劑的情況下，HC發(fā)生率達(dá)68%[2]，雖然美司鈉（mesna）等尿道保護(hù)劑作為防治出血性膀胱炎的有效措施已廣泛用于臨床，但仍有約33%的患者表現(xiàn)出HC的癥狀[3]，在兒童患者中HC的發(fā)病率更高[4]。

本文對(duì)江蘇省腫瘤醫(yī)院2013年1月～2014年7月使用含IFO方案化療的患者的信息進(jìn)行回顧性分析，探討異環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎的影響因素及防治措施。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選自2013年1月至2014年7月在江蘇省腫瘤醫(yī)院行含異環(huán)磷酰胺的方案進(jìn)行化療的患者共104例，男性62例，女性42例，中位年齡50.5（18～77）歲。原發(fā)疾病為霍奇金淋巴瘤15例，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 （DLBCL）39例，T細(xì)胞淋巴瘤14例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤6例，套細(xì)胞淋巴瘤5例，濾泡細(xì)胞淋巴瘤5例，乳腺癌9例，肺癌3例，軟組織肉瘤4例，胸腺癌1例，右上肺癌+NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例，小B細(xì)胞淋巴瘤1例，精原細(xì)胞瘤1例。其中89例為二線治療，15例為一線治療。

1.2 化療方案及HC的預(yù)防

IFO的用法按照單次用藥劑量不同分為兩種：①IFO 1.5～2.0 g·m-2，每天1次，連續(xù)4～5 d；②IFO 5 g·m-2，24 h連續(xù)輸注。21 d為一周期。

根據(jù)IFO用法的不同，尿路保護(hù)劑美司鈉的使用也主要分為兩種：①對(duì)于IFO單次劑量為1.5～2.0 g·m-2的方案，在開(kāi)始輸注IFO的0（指輸注IFO結(jié)束即刻）、4、8 h各靜脈注射美司鈉1次，每次劑量為IFO的20%。②對(duì)于IFO劑量為5 g·m-224 h連續(xù)輸注的方案，予總量為IFO用量100%的美司鈉24 h輸注，以保護(hù)泌尿道。

兩種預(yù)防措施均需要適當(dāng)水化，每日輸液量大于2000 mL·m-2，大量飲水，保證尿量至少3000 mL/ 24 h，必要時(shí)給予呋塞米20 mg利尿。

1.3 HC的診斷、分級(jí)

出血性膀胱炎分級(jí)參考世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：0級(jí)為無(wú)血尿及癥狀；Ⅰ級(jí)為鏡下血尿；Ⅱ級(jí)為肉眼血尿；Ⅲ級(jí)為肉眼血尿伴有血塊；Ⅳ級(jí)為在肉眼血尿和血塊基礎(chǔ)上并發(fā)尿道阻塞。

早發(fā)性出血性膀胱炎指自預(yù)處理開(kāi)始到結(jié)束48 h內(nèi)發(fā)生；預(yù)處理結(jié)束48 h后發(fā)生的為遲發(fā)性出血性膀胱炎。

1.4 HC的治療

給予200%異環(huán)磷酰胺劑量的美司鈉進(jìn)行治療，加強(qiáng)水化，保持每日液體輸入量，維持尿量＞3000 mL/24 h。5%碳酸氫鈉250 mL q12h靜脈滴注減輕尿路刺激癥狀。對(duì)于伴發(fā)感染的患者，給予抗生素治療。重度患者持續(xù)膀胱沖洗，必要時(shí)置入導(dǎo)管。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。以預(yù)處理開(kāi)始之日為觀察起點(diǎn)；下一化療周期開(kāi)始前為觀察終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)出血性膀胱炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行分析[6]，結(jié)果P＜0.05的數(shù)據(jù)認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HC發(fā)生率

104例患者中，發(fā)生HC 15例，發(fā)生率為14.4%；早發(fā)性HC 3例，遲發(fā)性HC 12例；Ⅰ～Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)2例。

2.2 HC危險(xiǎn)因素分析

對(duì)所有患者的年齡、性別、疾病分類、疾病狀態(tài)、IFO單次使用劑量、IFO每周期使用總劑量、既往鉑類及環(huán)磷酰胺使用史、HC發(fā)生時(shí)間等因素進(jìn)行Cox分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、單次使用IFO的劑量、既往環(huán)磷酰胺用藥史與HC的發(fā)生有關(guān)：女性患者更易發(fā)生HC（P=0.045）；年齡41～60歲的患者更易發(fā)生HC（P=0.036）；IFO單次給藥劑量5 g· m-2的方案更易發(fā)生HC（P＜0.000）；既往環(huán)磷酰胺使用史可以增加HC的發(fā)生率（P=0.046）。見(jiàn)表1。

2.3 HC的發(fā)生時(shí)間及分期情況

在研究病例中HC多發(fā)生于使用IFO的第一周期（73.3%），多為遲發(fā)性；IFO使用后3～5 d發(fā)生HC患者為53.3%。HC發(fā)生后進(jìn)行水化、堿化尿液、美司鈉等治療后，Ⅰ～Ⅱ級(jí)HC均能在2～3 d內(nèi)緩解，Ⅲ～Ⅳ級(jí)HC可在5～7 d緩解。研究病例中發(fā)生的HC多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)（86.7%），只有2例患者發(fā)生Ⅳ級(jí)HC，需要導(dǎo)尿管導(dǎo)尿。見(jiàn)表2。

表1 HC發(fā)生的影響因素

表2 HC發(fā)生時(shí)間及分期情況

3 討 論

IFO導(dǎo)致出血性膀胱炎的機(jī)制是由于其代謝產(chǎn)物丙烯醛能夠直接作用于尿路上皮，引起黏膜損傷，導(dǎo)致細(xì)胞壞死出血及潰瘍[7]。在體內(nèi)，環(huán)磷酰胺（CTX）只有5%～10%代謝形成丙烯醛，而IFO有20%～40%代謝形成丙烯醛，因此，IFO比CTX產(chǎn)生更多丙烯醛。另外，由于IFO通常比CTX血液毒性低，常大劑量給藥[8]，因此，臨床中IFO比CTX更易發(fā)生HC及腎毒性。巰基化合物美司鈉能夠與丙烯醛和4-OH-IFO結(jié)合形成無(wú)毒化合物經(jīng)尿道排出，避免HC的發(fā)生。雖然美司鈉作為防治HC的有效措施已廣泛用于臨床，但仍有約33%患者發(fā)生了HC癥狀[3]。本組病例均進(jìn)行水化、美司鈉等預(yù)防措施，HC發(fā)生率為14.4%，低于報(bào)道的發(fā)生率，且發(fā)生HC的患者多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)（66.7%），發(fā)生HC的患者中僅有2例為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

在研究病例中，女性HC的發(fā)生率為21.4%，而男性患者中HC發(fā)生率僅為9.7%，女性HC發(fā)生率高于男性，性別是HC發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素（0.045）。本研究收集的病例中，患者年齡均＞18歲，18～40（包含40歲）的患者中，HC發(fā)生率為16.0%；41～59歲的患者中，HC發(fā)生率為22.9%；大于60歲的患者中，無(wú)HC發(fā)生。這可能是由于大于60歲患者使用IFO的劑量略低的原因。在研究病例中，患者IFO每周期的總劑量無(wú)顯著差異，但是單次給予IFO劑量較高（5 g·m-224 h輸注），會(huì)增加HC的發(fā)生率（發(fā)生率80.0%），而每周期使用IFO的總劑量并未影響HC的發(fā)生。因此，IFO的總劑量及累積劑量并不是HC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而IFO單次劑量才是HC發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。對(duì)于HC的發(fā)生時(shí)間，在發(fā)生HC的患者中，73.3%患者HC癥狀發(fā)生于使用IFO的第一周期，且多發(fā)生于IFO使用后3～5 d（53.3%），患者經(jīng)過(guò)積極治療后癥狀均得到緩解。發(fā)生HC的病人中，80%為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），20%為霍奇金淋巴瘤，這可能是由于在DLBCL和霍奇金淋巴瘤的二線治療方案中IFO的單次給藥劑量較大，故HC的發(fā)生率增加。本研究也同時(shí)分析了患者在使用IFO之前使用環(huán)磷酰胺及腎毒性藥物如鉑類等用藥史對(duì)HC發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，鉑類的使用不是HC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而CTX的使用會(huì)增加HC的發(fā)生。在研究病例中，既往化療方案中包含CTX的病人中20.4%發(fā)生HC，發(fā)生率顯著高于總體發(fā)生率（14.4%）。而未使用過(guò)CTX的患者的HC發(fā)生率僅為9.1%，發(fā)生率低于總體發(fā)生率。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、異環(huán)磷酰胺單次給藥劑量、環(huán)磷酰胺使用史可能是異環(huán)磷酰胺化療引起出血性膀胱炎的危險(xiǎn)因素，然而，本研究數(shù)據(jù)為單中心回顧性臨床研究，仍需前瞻性、隨機(jī)臨床研究來(lái)證實(shí)。

美司鈉等尿路保護(hù)劑的使用，已經(jīng)作為出血性膀胱炎的一種常規(guī)預(yù)防方案被廣泛應(yīng)用于臨床，常用給藥方式是在異環(huán)磷酰胺應(yīng)用的0、4、8 h給予總量與異環(huán)磷酰胺相等的美司鈉[9]。但是，也有研究表明，在大劑量IFO的使用過(guò)程中給予美司鈉的標(biāo)準(zhǔn)方案并不能完全預(yù)防HC的發(fā)生[10]。本研究病例中，IFO單劑量5 g·m-2的患者中HC的發(fā)生率較高，與上述研究結(jié)論相似。因此，對(duì)于含IFO單劑量較高方案的患者，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)保護(hù)劑的使用，可以提高預(yù)防用美司鈉的劑量至IFO的120%～160%，或者延長(zhǎng)美司鈉的使用時(shí)間。研究顯示，氯胺酮、N-乙酰半胱氨酸、氨磷汀、谷胱甘肽、黃酮類、前列腺素，地塞米松等[11-14]藥物對(duì)IFO引起的HC均有治療作用。

總之，在應(yīng)用含異環(huán)磷酰胺的方案進(jìn)行化療過(guò)程中，對(duì)于年齡介于41～60歲、單次使用IFO劑量較大、曾用過(guò)環(huán)磷酰胺等藥物化療的病人，尤其是女性患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估基礎(chǔ)狀態(tài)，并在滴注過(guò)程中持續(xù)觀察尿液的性狀，采取積極的防治措施，以減少HC的發(fā)生。

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2015年3月美國(guó)FDA公布的藥品安全信息

4 FDA警告：標(biāo)有“順勢(shì)療法”的非處方哮喘產(chǎn)品存風(fēng)險(xiǎn)

3月19日，F(xiàn)DA發(fā)布安全警告稱，消費(fèi)者不應(yīng)信賴市面上標(biāo)有“順勢(shì)療法（homeopathic）”的非處方哮喘產(chǎn)品，其原因在于這些產(chǎn)品的安全性和有效性未經(jīng)FDA評(píng)估。

哮喘是一種嚴(yán)重的慢性肺部疾病。如果未能恰當(dāng)?shù)闹委熀吞幚恚颊邥?huì)出現(xiàn)氣喘、呼吸急促、咳嗽，可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的哮喘發(fā)作，這種情況需要緊急救治和住院治療。雖然沒(méi)有藥物能治愈哮喘，但還是有許多經(jīng)FDA批準(zhǔn)的安全有效的治療哮喘的處方藥，以及在FDA的專著中提及的非處方藥。

標(biāo)簽上注明為順勢(shì)療法的哮喘產(chǎn)品在零售商店和網(wǎng)絡(luò)廣泛銷售。許多產(chǎn)品被宣傳為“天然”、“安全有效”，適用范圍從治療嚴(yán)重哮喘癥狀，到緩解輕微哮喘癥狀。一般而言，消費(fèi)者可根據(jù)標(biāo)簽上是否標(biāo)有“HOMEOPATHIC”或“HOM覹OPATH-IC”，以及是否將活性成分根據(jù)稀釋度 （如：“LM1”“6X”或“30C”）列出加以區(qū)分。

如果消費(fèi)者本人或孩子有哮喘，應(yīng)咨詢醫(yī)療專業(yè)人員，積極有效地管理自己的健康。

5 奧氮平致死事件結(jié)論未定，F(xiàn)DA建議保留奧氮平現(xiàn)有用途

FDA在3月23日發(fā)布藥物安全通報(bào)，表示對(duì)2例在注射非典型抗精神病藥奧氮平的長(zhǎng)效可注射制劑后數(shù)天出現(xiàn)不明原因死亡的患者展開(kāi)的調(diào)查未得出定論，目前不建議對(duì)藥品標(biāo)簽進(jìn)行變更。

對(duì)于接受雙羥萘酸奧氮平注射的患者，需在注射后監(jiān)測(cè)3 h，因?yàn)榇嬖诎l(fā)生與注射相關(guān)的注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征（PDSS）的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這2例患者是在肌內(nèi)注射合理劑量的雙羥萘酸奧氮平（Zyprexa Relprevv）后3～4天死亡，并且死后調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的藥物濃度非常高。FDA在2013年公布了這2例死亡和后續(xù)調(diào)查。

3月24日發(fā)布的這份聲明指出，F(xiàn)DA曾要求奧氮平生產(chǎn)商禮來(lái)公司進(jìn)行一項(xiàng)動(dòng)物研究，以確定肌內(nèi)注射是否會(huì)導(dǎo)致雙羥萘酸奧氮平在死后出現(xiàn)重新分布的情況。這項(xiàng)動(dòng)物研究表明，大部分的藥物濃度增加可能在死后出現(xiàn)，這一結(jié)果可解釋在2例患者死后觀察到的極高血藥濃度。

FDA基于其審查結(jié)果，目前不建議對(duì)雙羥萘酸奧氮平的處方信息進(jìn)行任何變更。然而，F(xiàn)DA建議醫(yī)護(hù)人員繼續(xù)遵循該藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略（REMS）。此外，聲明指出，患者不應(yīng)在未事先咨詢其醫(yī)生的情況下停止接受治療。

用奧氮平緩釋懸浮液治療，可以改善精神分裂癥的癥狀，如幻聽(tīng)、幻視、多疑或孤僻。奧氮平緩釋懸浮液相關(guān)的PDSS風(fēng)險(xiǎn)以黑框警告形式載入藥品說(shuō)明書(shū)。奧氮平的REMS有以下重點(diǎn)：

·當(dāng)患者接受治療時(shí)，開(kāi)具處方的人員、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房都必須加入奧氮平緩釋懸浮液患者保護(hù)計(jì)劃。

·奧氮平緩釋懸浮液必須在經(jīng)過(guò)REMS認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，以確保提供應(yīng)急響應(yīng)服務(wù)。

·患者在肌肉注射后，必須留在經(jīng)過(guò)REMS認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)觀察至少3 h。

·患者接受奧氮平緩釋懸浮液治療后，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)回家必須有人陪同。

（由江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供）

Incidence and Risk Factors of Hemorrhagic Cystitis Induced by Chemotherapy with Ifosfamide and the Prophylactico-therapeutic Measures

QIU Xue-jia1,2,WU Jian-qiu2,TANG Wei-yan2,LI Xiao-you2,TANG Yi-qun1*
1Clinical Pharmacy Teaching and Research Section, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210009,China

Objective:To analyze the risk fac-tors of ifosfamide(IFO)induced hemorrhagic cysti-tis(HC).Methods:The data of 104 patients treat-ed with chemotherapy regimens containing ifos-famide in Jiangsu Cancer Hospital from January 2013 to July 2014 were studied.A cox regression model was employed to analyze the clinical records of the total 104 cases respectively.Results:There were 15 of the 104 patients appeared HC(14.4%). Cox analysis showed that sex (female,P=0.045), age (41～60,P=0.036),single dose of IFO(single dose of IFO＞6.0 g,P＜0.000),medication history of cyclophosphamide(medication history of cyclophos-phamide is yes,P=0.046)were the risk factor for HC.Conclusions:Strengtheningthe observation, increasing the dose of mesna and other measures should be taken to avoid the occurrence of HC.

Ifosfamide;Hemorrhagiccystitis; Risk factor;Lymphoma;Mesna

R969.3

A

1673-7806（2015）02-172-04

邱學(xué)佳，女，碩士研究生 E-mail:xuejiaqiu@163.com

*通訊作者湯依群，女，副教授 E-mail:tyq_cpu@sina.com

2014-11-21

2014-12-17