吉非替尼的合成工藝改進

王超群，韓 航，紀安成，張愛華南京工業(yè)大學藥學院，南京 0009；江蘇省藥物研究所有限公司，南京 0009

吉非替尼的合成工藝改進

王超群1，韓 航1，紀安成2*，張愛華2
1南京工業(yè)大學藥學院，南京 210009；2江蘇省藥物研究所有限公司，南京 210009

以3，4-二甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、脫甲基、還原、環(huán)合、乙?；?、氯化、縮合、水解等反應，最后經(jīng)過一步與N-（3-氯丙基）嗎啉縮合得到抗腫瘤藥吉非替尼。

吉非替尼；EGFR酪氨酸激酶抑制劑；合成

吉非替尼（gefitinib），是一種選擇性的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸酶抑制劑，化學名4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉，由英國阿斯利康（Astra Zeneca）制藥公司生產(chǎn)，用于治療不可手術或轉移復發(fā)的非小細胞肺癌，2002年首次在日本上市。該品主要在體內(nèi)與三磷酸腺苷競爭，與EGFR結合來發(fā)揮其抗腫瘤活性[1-2]。

文獻報道了4條主要用于合成吉非替尼的路線：（1）以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過腈化、縮合、硝化、還原，再與3-氯-4-氟苯胺縮合，最后環(huán)合制得[3-5]。（2）以2-硝基-4-甲氧基-5-（3-嗎啉基丙氧基）芐腈為原料，在鈀炭催化下發(fā)生氫化反應，在DMF/五氯化磷作用下縮合，最后經(jīng)過Dimroth重排制得[6]。（3）以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過腈化、縮合、硝化、水解、還原、環(huán)合，最后經(jīng)過氯化、縮合制得[7-8]。（4）以3，4-二甲氧基-6-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過環(huán)合、脫甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、縮合制得[9-11]。

本文參考文獻[9]，對合成路線做了改進（見圖1）：以價格低廉、易得的3，4-二甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、脫甲基、還原、環(huán)合、乙?；?、氯化、縮合、水解、縮合制得。獲得了較好的效果，總收率為22.09%。

1 材 料

1.1 儀器

MP-S3熔點儀（日本柳本株式會社，溫度計未校正）；JEOL JNM-ECP 500型核磁共振波譜儀（內(nèi)標：TMS；室溫）；Agilent 1100LC-MS型質譜儀；RE-52A型旋轉蒸發(fā)儀；85-II型恒溫磁力攪拌器；ZF-I型三用紫外分析儀；TU-10001型分析天平；硅膠HF254高效板（煙臺市德信生物科技有限公司）。

圖1 吉非替尼的合成路線

1.2 試劑

3，4-二甲氧基苯甲酸（上海德默醫(yī)藥科技有限公司）；醋酸甲脒（上海邦成化工有限公司）；3-氯-4-氟苯胺 （上海德默醫(yī)藥科技有限公司）；N-（3-氯丙基）嗎啉（安耐吉化學有限公司）；其余試劑為市售國產(chǎn)分析純。

2 合成方法

2.1 3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸（2）

在3 L的三口瓶中加入1.14 L發(fā)煙硝酸，冰浴條件下，控溫0℃時分批加入化合物1（182.00 g，1 mol），加完后控制溫度0～5℃反應1 h，倒入3 L冰中，攪拌，過濾，用水（300 mL×3）充分洗滌，烘干，得到181.60 g產(chǎn)品，收率80.00%，mp 197～198℃。

2.2 3-羥基-4-甲氧基-6-胺基苯甲酸（4）

在2 L反應瓶中加入化合物2（113.50 g，0.5 mol）和20%的氫氧化鉀溶液792 mL，加熱回流反應12 h，冷卻至室溫，分批加入保險粉（264.00 g，1.5 mol），控制內(nèi)溫45℃以下，加完后在45～50℃反應3 h，冷卻，用鹽酸調節(jié)pH 3～5，過濾，水洗，真空干燥，得到69.11 g，兩步收率約75.53%，mp 194～195℃（文獻[12]：mp 194～195℃）。

2.3 6-羥基-7甲氧基-喹唑啉-4-酮（5）

在1L反應瓶中加入化合物4（65.00g，0.36mol）、醋酸甲脒（137.50 g，1.33 mol）、乙二醇二甲醚225 mL，機械攪拌下加熱回流反應15 h，完成后將反應液冷卻至室溫，抽濾，固體用冰水洗滌，干燥，得到產(chǎn)物52.52 g，收率75.98%，mp＞200℃（文獻[9]：mp＞200℃）。

2.4 6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-酮（6）

在2 L反應瓶中加入化合物5（50.00 g，0.26 mol）、二氯甲烷416 mL和三乙胺（42.00 g，0.41 mol），于室溫滴加乙酸酐0.41 mol，TLC檢測，反應液加水200 mL洗滌2次，旋干，干燥得到56.15 g固體，收率92.29%，mp＞200℃（文獻[9]：收率95.6%，mp＞200℃）。

2.5 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（7）

在1L的三口瓶中加入化合物6（50.00g，0.21mol）、3.7 mL DMF和185 mL氯化亞砜，加熱回流8 h，稍微冷卻后減壓濃縮得到土黃色固體，加入185 mL二氯甲烷溶解，水洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，旋干，干燥得白色固體47.91 g，收率90.53%，mp＞200℃（文獻[9]：收率88.0%，mp＞200℃）。

2.6 6-乙酰氧基-4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（8）

在1 L的三口瓶中添加化合物7（45.00 g，0.178 mol），加入520 mL異丙醇溶解，分批加入3-氯-4-氟苯胺（30.00 g，0.21 mol），室溫反應5 h，過濾，異丙醇洗滌，烘干得到白色固體54.82 g，收率85.31%，mp＞200℃（文獻[11]：收率56.0%，文獻[9]：mp＞200℃）。

2.7 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（9）

在500 mL反應瓶中加入化合物8（50.00 g，0.14 mol）、270 mL甲醇、28 mL濃氨水，加熱回流6 h，自然冷卻，再放冰箱冷卻，過濾，甲醇洗滌，烘干得到41.19 g白色固體，收率91.94%，mp＞200℃（文獻[9]：收率：95.2%，mp＞200℃）。

2.8 吉非替尼的合成（10）

在500 mL反應瓶中加入化合物 9（40.00 g，0.125 mol）、碳酸鉀（26.40 g，0.19 mol）、200 mL DMF，攪拌，加熱到80℃，滴加N-（3-氯丙基）嗎啉（25.60 g，0.16 mol），控制內(nèi)溫80～100℃，滴完繼續(xù)反應6 h，TLC跟蹤，反應完全后反應液倒入600 mL水中，200 mL乙酸乙酯提取兩次，水洗，蒸干，干燥得淡黃色固體48.11 g，收率86.30%。

所得產(chǎn)品45.00 g用乙酸乙酯∶甲醇=300 mL∶200 mL加熱全溶，活性炭脫雜，熱過濾，攪拌，自然冷卻至室溫后再降溫至0～5℃，攪拌析晶3 h，過濾的白色粉末38.29g，收率85.09%。兩步收率：73.43%，mp 194～195℃（文獻[11]：收率58.1%，文獻[4]：mp 194～198℃）。

ESI-MS（m/z）：463[M+NH3]+；1H-NMR（DMSO，500 MHZ）：1.99～2.02（t，2H，J=6.6 Hz，-CH2），2.40（s，4H，-CH2NCH2-），2.47～2.53（t，2H，J=6.95 Hz，-CH2N），3.60（s，4H，-CH2OCH2-），3.95（s，3H，-OCH3），4.16～4.18（t，2H，J=6.15 Hz，-OCH2），7.18（s，1H，Ar-H），7.41～7.44（t，1H，J=9.1 Hz，Ar-H），7.76（s，1H，Ar-H），7.81～7.83（m，1H，Ar-H），8.13～8.15（m，1H，Ar-H），8.51（s，1H，-CHN2），9.50（s，1H，-NH）。

3 討 論

①以3，4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，代替了3-羥基-4-甲氧基-6-胺基苯甲酸，原料廉價易得，成本較低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

②文獻[9]制備化合物5時，是在成環(huán)后脫甲基，并用了大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，污染較大；而本工藝是在化合物2時使用KOH進行脫甲基，反應更加環(huán)保。

③由化合物2制備化合物4時，采用了“一鍋法”直接制得，反應更加簡便。

④制備化合物6的過程中，使用三乙胺替代了文獻[9]使用的三氟化硼乙醚，降低了反應試劑的毒性，更利于工業(yè)化生產(chǎn)，反應更加安全。

⑤制備終產(chǎn)品吉非替尼時，使用乙酸乙酯提取、重結晶等方法純化產(chǎn)物代替了文獻[9]中使用減壓蒸餾、甲苯等提純產(chǎn)物，減少了反應后處理的復雜性，提高了產(chǎn)率。

4 小 結

本合成工藝起始原料廉價易得，反應溫和，環(huán)境友好，避免了高溫、高壓和使用劇毒化學試劑等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的操作，并且對各步反應進行了工藝優(yōu)化，使反應操作簡單易行、更加安全，同時提高了反應收率。

[1] Frampton JE,Easthope SE.Gefitinib[J].Drugs,2005,64(21):2475-92.

[2] 張艷華，寧 華，姜 洋.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼 [J].中國新藥雜志，2004，13（10）：947-50.

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“第五屆中西部兒科學術會暨社區(qū)兒科常見疾病診治及干預國家級繼續(xù)醫(yī)學教育學習班”征文通知

中西部兒科學術會是中西部地區(qū)兒科醫(yī)學的一個學術盛會。其宗旨是“交流、合作、發(fā)展”，更好地推動我國中西部兒童醫(yī)療事業(yè)的持續(xù)性發(fā)展，促進基層兒科人才成長。

由《兒科藥學雜志》《中華實用兒科臨床雜志》主辦，中西部兒科學術會組委會、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院承辦的“第五屆中西部兒科學術會暨社區(qū)兒科常見疾病診治及干預國家級繼續(xù)醫(yī)學教育學習班”，定于2015年6月25日～27日在重慶召開。本次會議主要針對中西部兒童健康狀況和特點，交流和傳播實用兒科醫(yī)學知識和技術，切實解決中西部兒科醫(yī)生工作中迫切需要解決的問題；本屆重點關注“兒童營養(yǎng)保健與發(fā)育行為、兒童呼吸道疾病、兒童感染性疾病”三大主題，重點關注基層兒科醫(yī)生臨床研究相關問題；會議內(nèi)容既注重前瞻性，更具有實用性，報告形式既有專家講座，又有病例討論，既有中青年學者論壇，又有與雜志主編的面對面交流。會議將邀請美國、英國、加拿大及國內(nèi)院士、知名學者進行大會演講和點評，相信這次會議對廣大基礎兒科醫(yī)生定會有所裨益。本次會議有“國家級繼續(xù)醫(yī)學教育項目”支持。歡迎各位積極參加并踴躍投稿。

1 征文內(nèi)容

（1）兒童營養(yǎng)、保健與發(fā)育行為：兒童營養(yǎng)新進展；兒童早期綜合發(fā)展；早產(chǎn)兒營養(yǎng)；兒童肥胖癥；兒童生長發(fā)育的促進和評估；兒童食物過敏；環(huán)境與兒童健康；兒童行為發(fā)育問題、障礙性疾病等。

（2）兒童呼吸道疾?。簝和粑到y(tǒng)感染性疾病；兒童哮喘及其他喘息性疾??；間質性肺疾??；呼吸睡眠障礙；呼吸系統(tǒng)疾病的影像學、肺功能、支氣管鏡檢查等。

（3）兒童感染性疾?。簝和毦腥九c對策；EB病毒感染；流感病毒感染早期識別與管理；兒童結核?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染；免疫缺陷與感染；不明原因發(fā)熱等。

2 征文要求

（1）文章內(nèi)容應具有科學性、創(chuàng)新性和實用性；（2）來搞必須是未公開發(fā)表過的學術論文；（3）論文要求500～800字摘要，內(nèi)容包括目的、方法、結果、結論四部分，格式按《兒科藥學雜志》稿約要求。一律采用Word文檔，小四號宋體。（4）來稿時注明作者姓名、單位、詳細地址、郵政編碼、聯(lián)系電話、電子郵箱。（5）被錄用論文將編入“會議論文集”，優(yōu)秀論文將優(yōu)先在《中華實用兒科臨床雜志》《兒科藥學雜志》發(fā)表。

3 投稿方式

稿件直接以電子郵件方式發(fā)送至會務組郵箱，E-mail: ekyxzz2012@163.com，郵件主題請注明“兒科醫(yī)學發(fā)展論壇征稿”。會議征文聯(lián)系人：劉雄志，楊 丹，電話：023-63633143。

截稿日期：2015年5月15日。

4 會議安排

2010年6月25日全天報到，6月26～27日召開學術會議。會務費800元/人（學生代表400元/人），食宿由會務組統(tǒng)一安排，費用自理。會議地點：重慶市（具體見第二輪通知）。

5 會務組聯(lián)系方式

“第五屆中西部兒科學術會”會務組，地址：重慶市渝中區(qū)中山二路136號重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，聯(lián)系人：曾敏莉，王樂樂，電話：023-63633143。

第五屆中西部兒科學術會組委會

2015年1月

Study of the Synthesis Te chnology of Gefitinib

WAN G Chao-qun1,HAN Hang1,JI An-cheng2*, ZHANG Ai-hua2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University,Nanjing 210009;2Jiangsu Provincial In-stitute of Materia Medica Co.,Ltd,Nanjing 210009

Gefitinib was synthesized from 3,4-dimethoxy benzoic acid by nitrification,demethyla-tion,reduction,cyclization,acetylation,chlorination, condensation,hydrolysis,and the final condensation with N-(3-chloropropyl)morpholine.

Gefitinib;EGFR tyrosine kinase inhibitors;Synthesis

R914.5

A

1673-7806（2015）02-147-03

王超群，男，碩士生 E-mail:15195915683@163.com

*通訊作者紀安成，男，研究實習員 E-mail:jac_1982@163.com

2014-09-22

2014-09-25