門靜脈化療預(yù)防肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床分析

黃夢(mèng)君 鄒卿

門靜脈化療預(yù)防肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床分析

黃夢(mèng)君 鄒卿

目的探討門靜脈化療在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法將49例行根治性手術(shù)切除治療的原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，按照單盲、平行、隨機(jī)數(shù)字分組法將49例患者分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組術(shù)后給予肝動(dòng)脈化療栓塞，觀察組術(shù)后給予門靜脈化療。觀察2組T細(xì)胞亞群變化、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及生存率。并分析門靜脈化療與預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性。結(jié)果觀察組術(shù)后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。觀察組2年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，而3年生存率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。多因素回歸分析顯示，門靜脈化療是預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性影響因素(P＜0．05)。結(jié)論門靜脈化療能有效改善患者外周血免疫指標(biāo)，提高患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間及生存率，門靜脈化療是有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性影響因素。

門靜脈化療;肝癌切除術(shù);術(shù)后復(fù)發(fā);臨床分析

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1085～1088)

肝臟惡性腫瘤可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，其中原發(fā)性肝癌是我國最為常見、高危的惡性腫瘤，常見的治療方法包括手術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等，其中手術(shù)被認(rèn)為是治療肝癌的首選，也是最有效的方法，但手術(shù)治療最大的應(yīng)用限制在于術(shù)后復(fù)發(fā)［1］。因此預(yù)防切除術(shù)后復(fù)發(fā)成為臨床治療成功的關(guān)鍵。本文將門靜脈化療及動(dòng)脈化療栓塞應(yīng)用于臨床中，通過比較2組術(shù)后化療方法的優(yōu)劣，探尋肝癌切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的最有效方法。

1 資料與方法

1．1 一般資料

我院2008年1月至2012年1月共收治原發(fā)性肝癌患者49例，男性34例，女性15例，年齡45～67歲，

經(jīng)臨床表現(xiàn)觀察、CT及MRT影像學(xué)表現(xiàn)、甲胎蛋白檢測(cè)術(shù)后病理證實(shí)。參考TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均為Ⅱ期?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn):①CT、MRT影像學(xué)檢查顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未見其他重要器官嚴(yán)重疾病，患者身體狀況能耐受手術(shù)治療;②血清甲胎蛋白(AFP)含量均高于400 μg/L，肝功能Child分級(jí)均為A級(jí)和B級(jí)，TNM分期均為Ⅱ期，腫瘤病灶數(shù)目不大于2個(gè)，病灶大小在5～10 cm之間，且均在同一半肝內(nèi);③所有患者或家屬均自愿參加本實(shí)驗(yàn)，能按照實(shí)驗(yàn)要求接受治療和隨訪，并簽署知情同意書，經(jīng)我院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施本實(shí)驗(yàn)。按照單盲、平行、隨機(jī)數(shù)字分組法將49例患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組27例，男性19例，女性8例，平均年齡(52．7±2．8)歲;血清AFP含量為(567．9±34．4)μg/L;腫瘤大小為(6．29±1．34)cm。對(duì)照組22例，男性15例，女性7例，平均年齡(54．2± 2．4)歲;血清AFP含量為(59．23±25．60)μg/L;腫瘤大小為(6．43±1．16)cm。2組患者基線資料比較無顯著差異(P＞0．05)，具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料比較(例，%)

1．2 治療方法

2組患者入院后均擇期行根治性切除手術(shù)，腫瘤病灶邊緣2．0 cm行切除術(shù)，根據(jù)病灶分化情況分別給予局部切除和肝葉切除，術(shù)后為最大限度減少創(chuàng)面復(fù)發(fā)，可采用電刀灼燒創(chuàng)面。對(duì)照組術(shù)中經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈行肝動(dòng)脈插管;觀察組則經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈行門靜脈插管［2］，不可插入門靜脈主干，插至胰段即可。插管時(shí)動(dòng)作要求輕、準(zhǔn)，避免損傷靜脈內(nèi)壁，插管完成后檢查通暢情況，并將導(dǎo)管固定腹直肌外緣皮膚表面，導(dǎo)管另一端采用肝素帽封管。2組術(shù)后2～3周肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，行首次化療。2組化療要求及用量相同，化療前30 min給予昂丹司瓊和地塞米松，防止嘔吐和胃腸道反應(yīng)，同時(shí)起到保肝作用;化療第1～7天靜脈滴注亞葉酸鈣(CF)及5氟尿嘧啶(5－FU)［3］，CF的給藥劑量為200 mg/m2，5－FU的給藥劑量為400 mg/m2?；熃Y(jié)束后為防止導(dǎo)管堵塞，以肝素鈉溶液封管。3周為1個(gè)療程，連續(xù)化療3個(gè)療程，停止給藥4周以上，隨后再化療3個(gè)療程。

1．3 觀察指標(biāo)及療效判斷

觀察2組化療前后T淋巴細(xì)胞亞群、復(fù)發(fā)率、生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率，并分析肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性影響因素。T淋巴細(xì)胞亞群采用單克隆抗體標(biāo)記的直接免疫花環(huán)法進(jìn)行檢測(cè)，分別于化療后3、6、9周采集空腹靜脈血3 ml，樣本檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+時(shí)分別以單克隆抗體T3、T4、T8及H單克隆抗體液為空白對(duì)照，淋巴細(xì)胞結(jié)合有3個(gè)以上紅細(xì)胞時(shí)，可判斷為陽性，計(jì)算100個(gè)淋巴細(xì)胞中陽性細(xì)胞的百分比［4］。觀察2組化療期間相關(guān)并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率，常見的并發(fā)癥有導(dǎo)管脫落、導(dǎo)管堵塞、感染等，不良反應(yīng)包括肝功能損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。隨訪3年，觀察2組生存率及復(fù)發(fā)率，術(shù)后復(fù)發(fā)根據(jù)血清AFP含量及CT、MRT影像學(xué)表現(xiàn)為判斷指標(biāo)，當(dāng)AFP含量高于200 μg/L，且CT、MRT檢查發(fā)現(xiàn)病灶，可判斷為術(shù)后復(fù)發(fā)。采用Cox多因素回歸分析模型對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將影響因素視為自變量，將復(fù)發(fā)與否視為因變量，根據(jù)OR值和95%可信限判斷顯著性影響因素［5］。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將2組患者的臨床資料建立數(shù)據(jù)庫，采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17．0對(duì)資料進(jìn)行分析，組間不同臨床資料比較采用不同檢驗(yàn)方法，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，以P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Cox回歸分析根據(jù)OR值和95%可信限判斷顯著性影響因素。

2 結(jié)果

2．1 2組T細(xì)胞亞群比較

觀察組術(shù)后3周CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/ CD8+與對(duì)照組無顯著差異(P＞0．05);術(shù)后6、9周

CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見表2。

表2 2組T細(xì)胞亞群比較(±s)

表2 2組T細(xì)胞亞群比較(±s)

注:1)表示觀察組與對(duì)照組比較，P＜0．05。

術(shù)后6周術(shù)后9周對(duì)照組觀察組CD3+/%48．7±3．947．9±3．256．2±5．368．5±4．41)60．5±4．169．7±3．81)指標(biāo)術(shù)后3周對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組CD4+/%19．5±2．220．4±3．125．2±1．937．3±3．71)28．4±2．374．3±3．51)CD8+/%32．7±2．929．6±2．735．6±3．345．5±5．21)37．4±3．149．2±4．71)CD4+/CD8+0．49±0．150．46±0．170．54±0．211．16±0．351)1．04±0．271．58±0．331)

2．2 2組并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組導(dǎo)管堵塞1例，感染1例，并發(fā)癥發(fā)生率為7．4%(2/27);發(fā)生骨髓抑制2例，胃腸道反應(yīng)5例，輕中度肝功能損害2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為33．3% (9/27)。對(duì)照組導(dǎo)管堵塞1例，導(dǎo)管脫落1例，并發(fā)癥發(fā)生率為9．1%(2/22);發(fā)生骨髓抑制2例，胃腸道反應(yīng)3例，輕中度肝功能損害2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為31．8%(7/22)。2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0．05)。

2．3 2組生存率及復(fù)發(fā)率比較

隨訪3年，觀察組1、2年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P＜0．05)。而2組1年生存率無顯著差異(P＞0．05);2、3年生存率觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見表3。觀察組患者中位生存時(shí)間為(17．9±1．8)月，對(duì)照組患者中位生存時(shí)間為(12．3 ±1．5)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見圖1。

表3 2組生存及復(fù)發(fā)情況比較(例，%)

圖1 生存曲線

2．4 術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素統(tǒng)計(jì)分析

選取肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素作為自變量，將復(fù)發(fā)與否作為應(yīng)變量，篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)入Cox多因素回歸分析模型中。多因素回歸分析顯示，門靜脈化療(β=1．294，OR=1．947)是預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性影響因素(P＜0．05)，見表4。

表4 術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素Cox多因素回歸分析

3 討論

根治性切除手術(shù)是治療肝癌最為有效的方法，但大量臨床資料和研究顯示，手術(shù)治療并不能明顯提高患者遠(yuǎn)期生存率，單純依靠手術(shù)治療無法達(dá)到令人滿意的效果。影響手術(shù)患者遠(yuǎn)期生存率的主要原因是術(shù)后復(fù)發(fā)。原發(fā)性肝癌具有超強(qiáng)的侵襲力，術(shù)前腫瘤細(xì)胞可能已侵入病灶周圍血管，且肝癌具有同時(shí)多中心性的特點(diǎn)，單純切除病灶無法達(dá)到一次性根治的目的，術(shù)中操作也會(huì)使腫瘤細(xì)胞不可避免地脫落進(jìn)入血液。肝臟又屬于人體重要的免疫器官，手術(shù)切除后會(huì)引起

機(jī)體免疫力降低，手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致各種肝細(xì)胞生長因子過度表達(dá)。這些因素均可刺激殘留的腫瘤細(xì)胞增殖，如果加上術(shù)后未給予有效的治療措施，必然導(dǎo)致術(shù)后高復(fù)發(fā)率［6］。為防止術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)后化療被廣泛應(yīng)用于臨床。由于肝癌屬于多血管惡性腫瘤，而且腫瘤組織和正常肝組織90%以上的血供來自肝動(dòng)脈，為此早期臨床化療均選擇肝動(dòng)脈作為注入化療藥物的入口。但臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，肝動(dòng)脈化療并不能明顯提高遠(yuǎn)期生存率，肝動(dòng)脈雖然可殺滅腫瘤細(xì)胞，但也會(huì)對(duì)機(jī)體免疫力產(chǎn)生嚴(yán)重的抑制作用，不僅會(huì)損傷正常肝組織，也會(huì)破壞正常肝組織的局部免疫環(huán)境，使殘留的腫瘤細(xì)胞逃脫自身免疫監(jiān)視［7］，尤其是有一定耐藥性的腫瘤細(xì)胞能快速轉(zhuǎn)移至其他部位繼續(xù)增殖。

Nagano等發(fā)現(xiàn)［8］，肝癌術(shù)后患者采用門靜脈給藥化療對(duì)自身免疫抑制作用較輕，自身免疫系統(tǒng)能有效監(jiān)測(cè)術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞;其次，門靜脈是術(shù)后腫瘤細(xì)胞進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要途徑，尤其是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移主要是通過門靜脈轉(zhuǎn)移，而且手術(shù)切除后肝動(dòng)脈并不是腫瘤細(xì)胞供血的唯一途徑，肝組織中生長較為活躍部分及門靜脈癌栓則主要是通過門靜脈供血。隨著對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制及術(shù)后復(fù)發(fā)研究的進(jìn)一步深入，臨床學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞表面存在一種特異表達(dá)整合素或選擇素等粘附因子，而這些粘附因子在肝動(dòng)脈和門靜脈內(nèi)皮血管中的受體表達(dá)存在較大差異，門靜脈此類受體表達(dá)明顯高于肝動(dòng)脈，由此導(dǎo)致門靜脈中粘附的高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞更多。綜合以上各項(xiàng)因素，門靜脈化療效果將更優(yōu)于肝動(dòng)脈化療［9］。本文臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了以上分析結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后化療3周后T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，由此說明，化療對(duì)觀察組患者的免疫抑制作用弱于對(duì)照組。隨訪結(jié)果顯示，觀察組2年內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，而3年生存率高于對(duì)照組，Cox多因素回歸分析顯示，門靜脈化療是預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性影響因素。綜上所述，門靜脈化療對(duì)于延緩肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者遠(yuǎn)期生存率具有重要的臨床價(jià)值。

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Clinical Analysis of Portal Vein Chemotherapy in Preventing Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection

HUANG Mengjun，ZOU Qing．The People＇s Hospital of Dujiangyan，Dujiangyan，611830

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of portal vein chemotherapy in preventing recurrence of hepatocellular carcinoma after radical resection．MethodsAccording to the single blind，parallel，random digit grouping method，49 patients with hepatic carcinoma were randomly divided into the observation group and the control group．The control group was given the hepatic artery chemoembolization after radical resection，the observation group was treated with portal vein chemotherapy after radical resection，the changes of T cell subsets，incidence of adverse reaction，recurrence rate and the survival rate were observed．The correlation between portal vein chemotherapy and postoperative recurrence were analyzed．ResultsThe observation group was significantly better than that of the control group in the CD3+、CD4+、CD8+and the CD4+/CD8+ratio，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．The observation group was significantly lower than the control group in the 2－year recurrence rate，however，the observation group was significantly higher than the control group in the 3－year survival rate，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．Cox multivariate analysis showed that number of nodules，portal vein chemotherapy were impact factors of the recurrence after resection of hepatic carcinoma(P＜0．05)．ConclusionPortal vein chemotherapy can significantly improve the immuno－suppression and delay early recurrence，it has important clinical value in improving the survival rate．

Portal vein chemotherapy;Radical hepatectomy;Recurrence;Clinical analysis

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．044

R735．7

:A

:1001－5930(2015)07－1085－04

2015－04－07

2015－05－22)

(編輯:甘艷)

611830四川省都江堰市人民醫(yī)院

鄒卿