基于spikes-LFP相關(guān)性的相位同步化研究*

朱雅婷 王如彬

(華東理工大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)動力學(xué)研究所，上海 200237)

引言

神經(jīng)元需要通過興奮性或抑制性的突觸連接產(chǎn)生功能性作用，所以Buzsáki提出網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元通過有規(guī)律地興奮和抑制而引起同步振蕩［1］.腦功能需要由負(fù)責(zé)該功能但分布廣泛的神經(jīng)元集群的動態(tài)交互來實現(xiàn)，因此信息整合涉及大尺度網(wǎng)絡(luò)的同步化活動.Lakatos指出不同頻率的振蕩可以在同一個時刻在相同腦區(qū)中發(fā)生［2］，而Elbert和Rockstroh認(rèn)為振蕩相位的大小決定了神經(jīng)元的興奮程度，并且影響著網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)細(xì)胞在單位時間內(nèi)的精確放電次數(shù)［3］.因此腦區(qū)之間神經(jīng)元的相位關(guān)系顯示了這些區(qū)域中動作電位的相對發(fā)放時刻.

相位同步化活動作為實現(xiàn)腦功能的一種重要的神經(jīng)機制已經(jīng)在許多認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實驗中被證實［4，5，6，7］.這里的“同步化”是指腦皮層中兩個區(qū)域的spikes之間的相關(guān)性，或者是一個區(qū)域上的spikes和相同區(qū)域或者不同區(qū)域上的LFP之間的動態(tài)耦合(即Spikes-LFP相關(guān)性)［8］.Womelsdorf在研究神經(jīng)元交互作用時運用了上述同步化的概念［9］，而Viktor等人則提出時間的分散與延遲也會影響spike網(wǎng)絡(luò)的同步化［10］.此外Benchenane在研究海馬-前額葉皮層網(wǎng)絡(luò)時，分析了兩個區(qū)域中LFP的相位同步化(phase synchronization)，發(fā)現(xiàn)Spikes-LFP之間的相關(guān)性在相位同步運動與同步運動耦合區(qū)域(inter-regional)范圍內(nèi)具有正相關(guān)性［11］.

相位同步化在不同腦區(qū)中的不同表現(xiàn)形式具有其特殊的功能與生理學(xué)意義，受到研究者們的廣泛重視.Montgomery在研究記憶任務(wù)的性能時，通過一個老鼠迷宮學(xué)習(xí)的實驗揭示了gamma頻段的同步化現(xiàn)象.當(dāng)老鼠到達(dá)決策點時，CA1和CA3之間在gamma頻段相位同步化會加強［12］.就同步運動的動力學(xué)機制而言，相位同步化的加強會促進(jìn)CA1和CA3之間的神經(jīng)交流和神經(jīng)可塑性-這就是相位同步化的兩大功能(如圖1所示).

圖1 神經(jīng)元交流、神經(jīng)元可塑性Fig.1 Neural communication and neural plasticity

Roelfsema等人在研究視覺信息整合時提出了神經(jīng)元的交流與可塑性［13］，然后Engel等人在研究人腦活動的遠(yuǎn)距離同步化運動時提出gamma振蕩的相位同步化可以增強神經(jīng)信息流自下而上(從低級感官區(qū)到更高級的關(guān)聯(lián)和控制區(qū))和自上而下處理路徑的神經(jīng)交流［14］.Axmacher和Jutras等人發(fā)現(xiàn)相位同步化可以引發(fā)spike時間相關(guān)的可塑性［15，16］.Abbott以及Caporale等在各自對于可塑性的研究中都獨立地提出了gamma頻段中的相位同步化與動作電位的發(fā)放時刻有關(guān)，并且這類相位同步化運動能夠促進(jìn)spike時間相關(guān)的可塑性［17，18］.

Sun和Wang通過時間延遲來分析兩類耦合離散時間網(wǎng)絡(luò)之間的內(nèi)在同步化和外在同步化［19］.Lu和Wang在運用HR神經(jīng)元模型的基礎(chǔ)上，加入噪聲與神經(jīng)元耦合因素，驗證了耦合噪聲神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的同步發(fā)放，這為進(jìn)一步得到相位同步化的模型打下基礎(chǔ)［20］.Shen和Wang建立了一個簡單的整合與發(fā)放的脈沖神經(jīng)元模型［21］，配合STDP學(xué)習(xí)型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，模擬了大鼠海馬中位置細(xì)胞關(guān)于θ相位的神經(jīng)編碼，數(shù)值模擬結(jié)果與實驗對照具有很高的準(zhǔn)確率.最近Wang和Zhang利用隨機相位動力學(xué)的方法，構(gòu)造了幾類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型［22，23，27］.依據(jù)文獻(xiàn)［19，20］所建立的模型，在網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化的情況下，對具有多個神經(jīng)元集群所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)在自發(fā)運動和刺激作用下的相同步運動和神經(jīng)編碼的演化過程進(jìn)行了計算機數(shù)值模擬.研究結(jié)果表明，(1)證明了神經(jīng)科學(xué)實驗中所揭示的腦內(nèi)稀疏編碼的存在性;(2)證明了神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)耦合系數(shù)的大小對于神經(jīng)信息的處理至關(guān)重要以及神經(jīng)信息傳導(dǎo)在串聯(lián)和并聯(lián)兩種耦合方式下所具有的完全不同的信息處理能力.(3)在外刺激作用下神經(jīng)元集群內(nèi)的神經(jīng)元數(shù)目越大，刺激的結(jié)果對其他神經(jīng)元集群的相同步運動和神經(jīng)編碼演化的影響也越大;(4)證明了神經(jīng)生物學(xué)實驗結(jié)果，神經(jīng)元集群之間耦合關(guān)系的減小預(yù)示著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中側(cè)抑制功能的增強，這種增強等效于降低神經(jīng)元的興奮性閾值，從而使這一區(qū)域和神經(jīng)元集群在相同的刺激下有較強的反應(yīng);(5)刺激作用下會有更多的神經(jīng)元興奮，因而有更多的神經(jīng)元參與了神經(jīng)編碼和相同步運動.從而理論上再一次證明了神經(jīng)交流和神經(jīng)可塑性是可以互相支持的.這些研究成果還表明，當(dāng)不同腦區(qū)通過相位同步化交流，會引發(fā)這些區(qū)域的突觸可塑性;同時還表明當(dāng)兩個區(qū)域的突觸連接加強，更容易引發(fā)相位的同步化運動從而促進(jìn)腦區(qū)神經(jīng)元之間的交流.Jutras等人在獼猴實驗中發(fā)現(xiàn)，圖片刺激呈現(xiàn)后，海馬內(nèi)的gamma頻帶spikes–LFP的相關(guān)性增強，從而體現(xiàn)了圖片識別任務(wù)中的記憶性能［24］.研究結(jié)果反映了同步化對于spike依賴于時間的可塑性具有促進(jìn)作用.高發(fā)放率細(xì)胞的spikes會集中在gamma頻段中較窄的相位范圍內(nèi)(導(dǎo)致高Spikes-LFP相關(guān)性)，但是低發(fā)放率細(xì)胞的spikes會集中在theta頻段中較寬的相位范圍內(nèi)(導(dǎo)致低Spikes-LFP相關(guān)性).

本文重點討論如何運用Spikes-LFP的相關(guān)性分析來探究相位同步化問題.單個神經(jīng)元與gamma頻帶構(gòu)成同步化時會對應(yīng)一個精確相位，該相位能夠?qū)M(jìn)一步處理信息以及與時間相關(guān)的可塑性產(chǎn)生影響，而更強的神經(jīng)元活性能夠?qū)е耮amma頻段上早期的spike-gamma帶相位移動.本文所提出的分析方法是同步化研究的基礎(chǔ)，能夠為進(jìn)一步研究相位偏移的神經(jīng)動力學(xué)機制提供支持.運用上述研究方法可以分析得到spikes所集中發(fā)放的頻段，spikes在神經(jīng)振蕩的特定相位處有規(guī)律地發(fā)放是同步化活動促進(jìn)神經(jīng)交流與可塑性的直觀體現(xiàn)，Spikes-LFP相關(guān)性的強弱能夠進(jìn)一步對神經(jīng)編碼、神經(jīng)競爭、神經(jīng)可塑性產(chǎn)生影響.

1 模型介紹

Vinck等人在探索視皮層V1區(qū)中是否存在相位同步化現(xiàn)象時，給出了定量分析—運用相位鎖定值來反應(yīng)spike相位.對于由一個電極記錄得到的每個spike而言，都獨立于在其他電極中記錄到的LFP數(shù)據(jù)段.每個LFP數(shù)據(jù)段乘以Hanning window再進(jìn)行傅立葉變換，從而得到spike引發(fā)的LFP頻譜.如下所述［26］:

其中xi(t)是spike i上LFP數(shù)據(jù)段的時間序列，I=1，2...，N，w(t)是Hanning window.接著將從其他電極中得到的M個LFP取平均(即:不是記錄spike的那個電極)如下所述:

對于計算中用到的spike數(shù)量而言，spike–LFP相位-鎖定值是有偏測量.因此，Vinck等人將含有不同數(shù)量元素的樣本進(jìn)行比較時，會把相同固定數(shù)量的spike加入到等式(3)中.另外，他們還運用自引導(dǎo)過程來化簡spike–LFP相位鎖定值的統(tǒng)計變量.對于每一個自舉樣本都要決定spike–LFP相位-鎖定值，接著對在所有自舉樣本中得到的spike–LFP相位-鎖定值取平均，從而得出“無偏”相位-鎖定值.

我們將以上述模型為理論基礎(chǔ)，運用Spikes與LFP的相關(guān)性來反映兩者同步化情況.

2 數(shù)值計算結(jié)果分析

在研究相位同步化理論的基礎(chǔ)上，我們提出一種研究同步化現(xiàn)象的方法，進(jìn)而運用該方法去研究局部場電位(LFP)與神經(jīng)元動作電位的發(fā)放(Spikes)之間的關(guān)系.數(shù)值計算基于Vinck等人所提出的相位鎖定模型，改進(jìn)后能夠使Spike-LFP相關(guān)性分析法更具普遍性，主要步驟分為以下幾個方面:1)提取實驗數(shù)據(jù);2)對所選取的LFP數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析，從而了解波形中所包含的各頻段強度;3)對LFP數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波，留下所需的特定頻段上的數(shù)據(jù);4)實現(xiàn)在特定頻段上LFP與spikes的相關(guān)分析;5)對相關(guān)性圖進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合.

2.1 實驗數(shù)據(jù)提取

由提取后的實驗數(shù)據(jù)畫出對應(yīng)的LFP圖、Spikes圖.

圖2 LFP圖和Spikes圖Fig.2 LFP and spikes

圖2中的上圖顯示的是一個刺激下單個實驗中的LFP曲線，下圖顯示的是與LFP對應(yīng)時間上的Spikes.

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

若直接對上述數(shù)據(jù)做相關(guān)性分析則所得到的Spike-LFP相關(guān)性曲線一直有頻繁的上下浮動(圖3)，也就是說在許多頻率上都存在較多的相關(guān)性.這就表明LFP中包含較多頻段的波，而spikes的發(fā)放又比較均一，從而spikes與LFP在許多頻率上都存在相關(guān)性.

圖3 Spikes-LFP相關(guān)性圖Fig.3 Spike-LFP coherence

我們需要分析在一個頻段上存在較高相關(guān)性而在其他頻段上不存在較高相關(guān)性的情況，因此對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理-對LFP進(jìn)行頻譜分析和濾波.

(1)頻譜分析

神經(jīng)元振蕩的頻率取決于不同的時間常量和網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)，并且不同頻率的振蕩可以在同一個時刻在相同腦區(qū)中發(fā)生.通過傅里葉變換對LFP數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析可以具體了解到LFP振蕩中所包含的所有頻率成份，進(jìn)而能夠確定下一步所要分析的頻段.

圖4 LFP頻譜分析圖Fig.4 LFP spectrum analysis

圖4為LFP的頻譜分析圖，如圖所示LFP曲線在400Hz以后不存在頻率成分，進(jìn)一步放大該圖得到圖5，發(fā)現(xiàn)LFP曲線的頻率成分主要集中在0-50Hz之間，也就是說我們將對這部分頻段的波做進(jìn)一步的分析.

(2)LFP濾波

運用matlab中的idealfilter函數(shù)對LFP進(jìn)行濾波，進(jìn)而得到LFP數(shù)據(jù)中在某一頻段上的波.

圖5 LFP頻譜分析圖Fig.5 LFP spectrum analysis chart

圖6 濾波后的LFP波形圖Fig.6 LFPwaveform after filtering

圖7 Spikes-LFP相關(guān)性圖Fig.7 Spike-LFP coherence

如圖8所示，在200-400ms區(qū)間上，波形存在7個周期的振蕩，從而該波包含35Hz頻率成分;在800-1000ms區(qū)間上，波形存在6個周期的振蕩，從而該波包含30Hz頻率成分，而在所有區(qū)間上都存在類似的情況，所以濾波后得到是只含有30-35Hz頻率成分的LFP波形圖.但是在整體波形上仍包含較低頻率的波，這對我們最終的相關(guān)性分析會造成一定的影響.也就是說可能在30-35Hz以外的頻段上也存在一定的Spikes-LFP相關(guān)性.

2.3 Spikes－LFP相關(guān)性分析

通過Spikes-LFP相關(guān)性來反映兩者的相位同步化情況.首先對Spikes進(jìn)行離散數(shù)據(jù)傅里葉變化，對LFP進(jìn)行連續(xù)數(shù)據(jù)傅里葉變化;接著計算得到Spikes的頻譜S1，LFP的頻譜S2以及兩者的交叉頻譜S12;最后用數(shù)值計算值C=abs(S12./sqrt(S1.*S2))來反映Spikes-LFP的相關(guān)性.

通過上述方法對濾波后的(30-35Hz)LFP和相應(yīng)的Spikes做相關(guān)性分析從而得到Spikes-LFP相關(guān)性圖.如圖7所示30-35Hz頻段內(nèi)兩者的相關(guān)性達(dá)到最高，即Spikes在該頻段LFP的特定相位處會有固定發(fā)放，從而趨于同步化.但是在25-30Hz頻段上相關(guān)性指數(shù)也超過了0.5，說明濾波還是存在著一定的誤差，濾波的性能還有待提高.

2.4 擬合相關(guān)性曲線

為了更加清晰的呈現(xiàn)Spikes-LFP相關(guān)性的整體趨勢，所以選出上述相關(guān)性曲線中的波峰進(jìn)行置信區(qū)間95%高斯擬合，從而得到擬合相關(guān)性圖(圖8)

圖8 擬合相關(guān)性圖Fig.8 Fitting correlation

通過該項數(shù)據(jù)擬合可以更加直觀的發(fā)現(xiàn)在32-35Hz區(qū)間內(nèi)Spikes-LFP相關(guān)性達(dá)到最高，也就是說在該頻帶內(nèi)Spikes在該頻段LFP的特定相位處會有固定發(fā)放，從而趨于同步化.

3 結(jié)論

相位同步化機制在神經(jīng)系統(tǒng)信息處理的過程中發(fā)揮著重要的作用.相位同步化的表現(xiàn)形式主要體現(xiàn)在腦皮層中不同區(qū)域spikes之間具有相關(guān)性以及同一個區(qū)域或不同區(qū)域之間spikes和LFP之間的耦合(稱Spikes-LFP相關(guān)性)等.相位同步化的功能主要是促進(jìn)神經(jīng)元之間的交流以及通過神經(jīng)交流增強神經(jīng)元的可塑性，兩者之間既可以互相支持也可以相互影響.值得注意的是，單個神經(jīng)元的spikes與LFP構(gòu)成同步化時會對應(yīng)一個精確的相位，該相位能夠?qū)M(jìn)一步處理信息以及與時間相關(guān)的可塑性產(chǎn)生影響.本文基于相位同步化理論，提出了一種研究同步化現(xiàn)象的方法，即通過研究局部場電位(LFP)與Spikes之間的相關(guān)性的大小來判定區(qū)域的同步化情況.研究過程中首先對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，通過頻譜分析了解LFP中所有頻率成份的分布情況，從而確定含有較高頻率成份的頻段，接著通過濾波來獲取該頻段，從而確保LFP與spikes分析的有效性.對預(yù)處理后的LFP與spikes的數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，從而精確定位到兩者之間在某一頻段存在高度的相關(guān)性，也就是說Spikes在該頻段LFP的特定相位處會有固定發(fā)放，從而趨于同步化.

我們所提出的Spike-LFP相關(guān)性分析法的優(yōu)點在于，通過預(yù)處理能夠初步確定存在Spike-LFP相關(guān)性的潛在頻率范圍，大量減少了不必要的數(shù)據(jù)分析過程，從而提高了數(shù)據(jù)分析的效率，也使其下一步的相關(guān)性分析更具針對性.Vinck等人在進(jìn)行Spike-LFP相關(guān)分析時，主要是通過多個電極記錄各位置單個spike引發(fā)的LFP數(shù)據(jù)，并對LFP數(shù)據(jù)進(jìn)行平均以及數(shù)值計算從而得到spike-LFP相位鎖定值，以該值的大小來反映相關(guān)性的大小，該分析方法對信號記錄的要求較高、且需要特殊的數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟，若前期分析達(dá)不到要求則對相關(guān)性結(jié)果影響較大.我們在進(jìn)行Spike-LFP相關(guān)性分析時，從spike數(shù)據(jù)與LFP數(shù)據(jù)兩者出發(fā)，進(jìn)行各自頻譜分析以及交叉頻譜分析，對上述三項分析結(jié)果進(jìn)行數(shù)值計算從而得到Spike-LFP相關(guān)性，因此該方法在不降低可靠性的前提下使用更加方便，從而更具普遍性.

具有較高相關(guān)性的頻帶所包含的生理學(xué)意義在于，它將對進(jìn)一步處理信息以及與時間相關(guān)的可塑性產(chǎn)生影響，從而能夠更深入的揭示神經(jīng)信息處理以及認(rèn)知功能等形成的動力學(xué)機制.所以確定存在較高Spikes-LFP相關(guān)性的頻帶對于了解神經(jīng)系統(tǒng)的同步化運動具有重要的意義，有助于我們對該系統(tǒng)中的同步化問題作更深入的研究.Spikes-LFP的相關(guān)性分析作為整個同步化研究的基礎(chǔ)，能夠為進(jìn)一步研究相位的偏移(phase shifting)提供支持［28］，并且有助于從復(fù)雜的相位神經(jīng)編碼中提取有用信息，減少冗余.本文中所提出的相位同步化的研究方法將不僅有利于解釋和驗證神經(jīng)信息處理的工作方式、運作機制，也有利于探索新穎的計算方法和功能結(jié)構(gòu)，以期應(yīng)用于各個科學(xué)與工程領(lǐng)域.

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