浦肯野神經(jīng)元回路中的同步性研究*

張煦晨 劉深泉 任會(huì)霞

(華南理工大學(xué)理學(xué)院應(yīng)用數(shù)學(xué)系，廣州 510640)

引言

同步性活動(dòng)是大腦神經(jīng)系統(tǒng)中一種非常常見與普遍的生理學(xué)現(xiàn)象［1-3］，同時(shí)它也被證明與大腦中許多認(rèn)知功能有著密切的聯(lián)系，例如:時(shí)間聚焦與空間聚焦［4］，學(xué)習(xí)與記憶［5］，觀察意識(shí)［6］，睡眠與知覺感應(yīng)［7-8］等.另外，同步性活動(dòng)也與許多中樞神經(jīng)的疾病有著密切的關(guān)系，例如:帕金森綜合癥［9］，癲癇?。?］，精神分裂癥［10］，阿茲海默癥［10］.因此，對(duì)于神經(jīng)回路中神經(jīng)元之間同步性的研究就變得十分重要，只有掌握了神經(jīng)元之間同步性的性質(zhì)才能更好的調(diào)節(jié)神經(jīng)元的信息傳遞功能.

浦肯野神經(jīng)元對(duì)于小腦的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)起著不可替代的作用，同時(shí)它也影響到人類大量的疾病，包括酒精中毒，自身免疫系統(tǒng)疾病和基因變異疾病等.在過去關(guān)于浦肯野神經(jīng)元同步性的研究中，Shin S-L的研究小組主要通過動(dòng)力學(xué)分析來研究浦肯野神經(jīng)元的自身發(fā)放特性，進(jìn)而得到關(guān)于時(shí)間聚焦［11］和回傳序列［12］的相關(guān)性質(zhì);Servais L和Cheron G的研究顯示浦肯野神經(jīng)元的韻律性和同步性特征可以用來調(diào)節(jié)小腦的快速振蕩，并且它對(duì)反饋回傳具有積極的促進(jìn)作用［13］;而Sergio S和Philippe L則分別通過實(shí)驗(yàn)與模型的方法研究了顆粒神經(jīng)元與浦肯野神經(jīng)元突觸連接的相關(guān)性質(zhì)，因?yàn)樵撏挥|被認(rèn)為與信息的儲(chǔ)存與傳遞密切關(guān)聯(lián)［14-15］;基于此，本文主要就浦肯野神經(jīng)元分別與盤狀纖維和顆粒神經(jīng)元之間的同步性進(jìn)行分析.

浦肯野神經(jīng)元主要與盤狀纖維和顆粒神經(jīng)元形成興奮性突觸連接，但是由于不同神經(jīng)元之間突觸連接的固有性質(zhì)存在顯著性差異，所以不同神經(jīng)元之間的同步性也必不相同.在本文中，通過建立與實(shí)際神經(jīng)系統(tǒng)非常相似的神經(jīng)回路，我們主要研究不同神經(jīng)元在化學(xué)突觸下的同步性問題.數(shù)值結(jié)果顯示神經(jīng)元之間突觸的連接強(qiáng)度與浦肯野神經(jīng)元樹突上CaP電導(dǎo)系數(shù)對(duì)神經(jīng)元之間的同步性有著顯著影響.

1 模型與方法

本文構(gòu)建的小鼠浦肯野神經(jīng)元回路模型共包括4種神經(jīng)元:浦肯野神經(jīng)元，顆粒神經(jīng)元，攀狀纖維，高爾基神經(jīng)元.如圖1所示，175根平行纖維分別連接到浦肯野神經(jīng)元遠(yuǎn)端的175根樹突上;攀狀纖維的1根軸突纏繞在浦肯野神經(jīng)元近端樹突的主軸上，形成13個(gè)突觸連接［16］;高爾基神經(jīng)元的10根樹突與10根平行纖維相連接，另外10根軸突與顆粒神經(jīng)元的10根樹突相連接，顆粒神經(jīng)元通過平行纖維對(duì)高爾基神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生興奮性刺激，高爾基神經(jīng)元?jiǎng)t通過突觸的連接給顆粒神經(jīng)元抑制性的反饋?zhàn)饔?注意:由于未能找到Mouse的攀狀纖維的結(jié)構(gòu)與離子通道的相關(guān)參數(shù)，所以本文借用Rat的攀狀纖維代替Mouse的攀狀纖維做相關(guān)的模型建立于運(yùn)算.

基于小腦皮層的解剖實(shí)驗(yàn)［17-18］，小腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中每種神經(jīng)元之間的突觸連接關(guān)系［19］以及各種神經(jīng)元Hodgkin-Huxley模型化的電生理參數(shù)［20］，浦肯野神經(jīng)元回路中神經(jīng)元的層次結(jié)構(gòu)是十分鮮明的，各種神經(jīng)元在回路中的結(jié)構(gòu)也是有序排列的.在理論的網(wǎng)絡(luò)模型分析中，每個(gè)簡(jiǎn)單的神經(jīng)元模型都被描述成一個(gè)依靠傳導(dǎo)的模型并且每一個(gè)神經(jīng)元的形態(tài)都可以用房室模型來刻畫，神經(jīng)元內(nèi)電信號(hào)傳遞的基本理論是Rall的電纜模型.例如在本文中，蒲肯野神經(jīng)元就包括胞體與樹突，根據(jù)不同形態(tài)特征，不同的神經(jīng)元部分可以用不同的房室數(shù)量來描述，具體的模型建立與方程見文獻(xiàn)［21］.

本文運(yùn)用NEURON軟件來模擬浦肯野神經(jīng)元回路模型，運(yùn)用MATLAB軟件來對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理.數(shù)值模擬的結(jié)果經(jīng)過多次演算，證明是正確的.

圖1 浦肯野神經(jīng)元回路模型Fig.1 The model of Purkinje cell circuit

2 模擬結(jié)果與分析

2.1 相位響應(yīng)曲線的研究

相位響應(yīng)曲線主要是用來分析周期性發(fā)放神經(jīng)元的固有性質(zhì)與振蕩行為［22］，神經(jīng)元的相位響應(yīng)曲線可以根據(jù)神經(jīng)元的興奮性分類:只有正值的部分(type 1-like神經(jīng)元)和有負(fù)值的部分(type 2-like神經(jīng)元).更重要的是，相位響應(yīng)曲線的類型能夠顯示輸入-輸出的功能以及同步性行為:在網(wǎng)絡(luò)模型中屬于type 2-like的神經(jīng)元能夠通過突觸連接來調(diào)節(jié)它們的同步性活動(dòng)，但是type 1-like神經(jīng)元卻不行［23］.

相位響應(yīng)曲線是測(cè)量神經(jīng)元下一個(gè)峰發(fā)放的時(shí)間.當(dāng)神經(jīng)元在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)受到突然的短暫刺激時(shí)，如果神經(jīng)元呈周期性發(fā)放并且它的ISI(峰峰間距)為T，t是上一個(gè)峰發(fā)放的時(shí)間，A是短暫刺激的強(qiáng)度，T'(A，t)是刺激后下一個(gè)峰發(fā)放的時(shí)間，注意T'(0，t)=T是基準(zhǔn)的發(fā)放頻率，則相位響應(yīng)曲線如下:

在圖2中，三種不同神經(jīng)元的相位響應(yīng)曲線各不相同，浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元的相位響應(yīng)曲線全部數(shù)值都是非負(fù)的，而盤狀纖維的相位響應(yīng)曲線部分?jǐn)?shù)值是負(fù)的.再根據(jù)f-I曲線我們已經(jīng)判斷了浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元屬于type 1-like神經(jīng)元，而盤狀纖維屬于type 2-like神經(jīng)元.通過對(duì)比可以看到，隨著外界刺激電流的不斷增加浦肯野神經(jīng)元和顆粒神經(jīng)元的相位響應(yīng)曲線的變化幅度都在不斷的增加，而盤狀纖維的相位響應(yīng)曲線的數(shù)值則是從非負(fù)逐漸變化到正、負(fù)值都存在的現(xiàn)象，并且正值逐漸增加，負(fù)值逐漸減小.如下圖所示:

圖2 相位響應(yīng)曲線，a)浦肯野神經(jīng)元，b)盤狀纖維，c)顆粒神經(jīng)元;從“o”，“+”，“*”到“□”表示外界刺激的逐漸增加Fig.2 Phase Response Curve，a)Purkinje cell，b)climbing fiber，c)granule cell;from“o”，“+”，“*”to“□”represent the increase of external stimuli

2.2 浦肯野神經(jīng)元-顆粒神經(jīng)元回路中的同步性

為了描述兩個(gè)耦合神經(jīng)元之間的同步性關(guān)系，本節(jié)首先引進(jìn)相關(guān)系數(shù)來衡量?jī)蓚€(gè)神經(jīng)元之間的同步性程度［24］，相關(guān)系數(shù)表示如下:

除了相關(guān)系數(shù)之外，本節(jié)將引用另一指標(biāo)來衡量神經(jīng)元之間的同步性強(qiáng)弱，稱之為神經(jīng)元膜電位平均差值|V1-V2|peak.計(jì)算步驟如下:首先得到神經(jīng)元膜電壓V1和V2絕對(duì)值(記作:|V1-V2|)，如圖3所示.普遍而言，任意時(shí)刻|V1-V2|的峰值(記作:|V1-V2|peak)也是各不相同，如果兩個(gè)神經(jīng)元之間的完全同步的，那么|V1-V2|peak的平均值等于0，當(dāng)|V1-V2|peak的平均值越大時(shí)，神經(jīng)元之間的非同步性越明顯.

圖3 浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元膜電位的絕對(duì)差值，a)-d)gsyn分別是0，0.3，0.6，0.9(mS/cm2)ig.3 Absolute difference of the membrane potentials between Purkinje neuron and granule neuron under different gsyn，a)-b):gsyn are 0，0.3，0.6，0.9(mS/cm2)

圖4 (a)|V1-V2|peak的平均值，(b)同步性相關(guān)系數(shù)Fig.4 Diagram of(a)mean value of|V1-V2|peak，(b)correlation coefficient

圖5 (a)|V1-V2|peak的平均值，(b)同步性相關(guān)系數(shù)Fig.5 Diagram of(a)mean value of|V1-V2|peak，(b)correlation coefficient

首先我們來研究浦肯野神經(jīng)元-顆粒神經(jīng)元回路中的同步性現(xiàn)象.由于鈣離子在小腦中起著重要的作用，它與許多功能緊密聯(lián)系在一起，所以我們先改變神經(jīng)元之間突觸的連接強(qiáng)度與浦肯野神經(jīng)元中樹突上CaP電導(dǎo)系數(shù)，從不同方面來研究浦肯野神經(jīng)元回路中的同步性現(xiàn)象.

如圖4所示，可以看到隨著電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元|V1-V2|peak的平均值逐漸減小，在達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)后開始緩慢上升，在這個(gè)過程中，其對(duì)應(yīng)的相關(guān)系數(shù)則是在達(dá)到某一最大值后也開始下降，最后通過這兩種指標(biāo)都可以看出隨著浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元之間電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，這兩種神經(jīng)元之間的同步性在逐漸增強(qiáng)，當(dāng)電導(dǎo)系數(shù)超過某一臨界值時(shí)，同步性逐漸減弱.

相比于突觸連接的電導(dǎo)系數(shù)對(duì)于同步性的影響，浦肯野神經(jīng)元樹突上CaP電導(dǎo)系數(shù)對(duì)于它們之間的同步性影響也表現(xiàn)出相似的規(guī)律性變化.如圖5所示，隨著CaP電導(dǎo)系數(shù)的增加，浦肯野神經(jīng)元與顆粒神經(jīng)元|V1-V2|peak的平均值呈現(xiàn)振蕩性變化，在達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后逐漸增加;同樣地其對(duì)應(yīng)的相關(guān)系數(shù)也呈現(xiàn)振蕩性的變化，只是在CaP電導(dǎo)系數(shù)逐漸增加到某一范圍內(nèi)，它們之間的相關(guān)系數(shù)才會(huì)有明顯的增加，同步性也隨之變強(qiáng)，但是在其它參數(shù)范內(nèi)下，這兩種神經(jīng)元之間并沒有保持較高的同步性.

2.3 浦肯野神經(jīng)元-盤狀纖維回路中的同步性

在之前的分析中，本文已經(jīng)得到了盤狀纖維與浦肯野神經(jīng)元是屬于不同類型的興奮性神經(jīng)元，而盤狀纖維對(duì)于浦肯野神經(jīng)元在信號(hào)傳遞上的“修飾作用”依舊不可忽視，所以本文依然研究它們之間的突觸強(qiáng)度與浦肯野神經(jīng)元樹突上CaP電導(dǎo)系數(shù)的影響.

圖6 (a)|V1-V2|peak的平均值，(b)同步性相關(guān)系數(shù)Fig.6 Diagram of(a)mean value of|V1-V2|peak，(b)correlation coefficient

圖6是盤狀纖維與浦肯野神經(jīng)元之間突觸電導(dǎo)系數(shù)的變化對(duì)它們同步性的影響，隨著它們之間突觸電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，浦肯野神經(jīng)元與盤狀纖維之間的|V1-V2|peak的平均值總體上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但當(dāng)突觸電導(dǎo)系數(shù)到達(dá)1.2(mS/cm2)時(shí)，立刻下降，然后又逐漸增加，對(duì)于與b)中這兩種神經(jīng)元之間的相關(guān)系數(shù)達(dá)到最大值，可見在這一參數(shù)意義下，盤狀纖維與浦肯野神經(jīng)元的同步性達(dá)到最大.

圖7 (a)|V1-V2|peak的平均值，(b)同步性相關(guān)系數(shù)Fig.7 Diagram of(a)mean value of|V1-V2|peak，(b)correlation coefficient

在圖7中，隨著浦肯野神經(jīng)元樹突上CaP電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，浦肯野神經(jīng)元與盤狀纖維之間的|V1-V2|peak的平均值總體上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在某一特定的參數(shù)范圍內(nèi)出現(xiàn)短暫的降低過程，這一范圍對(duì)應(yīng)于b)中兩種神經(jīng)元相關(guān)系數(shù)短暫的上升期，可以看到CaP電導(dǎo)系數(shù)對(duì)應(yīng)浦肯野神經(jīng)元與盤狀纖維之間的同步性起著關(guān)鍵作用，隨著CaP電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，它們之間的相關(guān)系數(shù)已經(jīng)達(dá)到了0.7-0.8之間.

3 討論

基于與實(shí)際小腦浦肯野神經(jīng)元回路十分相似的模擬回路，通過研究不同神經(jīng)元豐富發(fā)放特性，本文主要分析了浦肯野神經(jīng)元回路中不同神經(jīng)元的相位響應(yīng)曲線和不同神經(jīng)元之間的同步性現(xiàn)象.得到如下結(jié)論:

1.浦肯野神經(jīng)元回路中的三種神經(jīng)元屬于不同的興奮類型:浦肯野神經(jīng)元和顆粒神經(jīng)元屬于type 1-like神經(jīng)元，而盤狀纖維屬于type 2-like神經(jīng)元，通過她們的相位響應(yīng)曲線(PRC)可以看出，浦肯野神經(jīng)元和顆粒神經(jīng)元的PRC的數(shù)值都是非負(fù)的，而盤狀纖維的則是正、負(fù)都有，并且隨著外界刺激電流的不斷增大，它們PRC的變化幅度都會(huì)朝著相應(yīng)正、負(fù)的方向隨之增大.

2.浦肯野神經(jīng)元回路中不同神經(jīng)元之間的同步性有著顯著差異，但是神經(jīng)元之間的突觸電導(dǎo)與浦肯野神經(jīng)元樹突上的CaP電導(dǎo)系數(shù)對(duì)于它們的同步性也都有重要影響.隨著突觸電導(dǎo)系數(shù)與CaP電導(dǎo)系數(shù)的不斷增加，神經(jīng)元之間的同步性都是從弱變強(qiáng)，并在某一參數(shù)范圍內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，然后同步性又會(huì)開始減弱，也就是說神經(jīng)元之間良好的同步性需要對(duì)突觸電導(dǎo)系數(shù)與CaP電導(dǎo)系數(shù)進(jìn)行良好的控制.

在上述討論中，本文只是考慮了神經(jīng)元之間的相關(guān)性的同步分析，并沒有檢驗(yàn)它們的相位對(duì)應(yīng)性以及發(fā)放頻率的同步性，所以我們首先分析了不同神經(jīng)元之間的相位響應(yīng)曲線(PRC)，因?yàn)橄辔豁憫?yīng)曲線被認(rèn)為與神經(jīng)元之間的同步性有著密切聯(lián)系，我們將在未來的工作中進(jìn)一步用相位響應(yīng)曲線來分析不同神經(jīng)元之間的同步性性質(zhì).

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