晚發(fā)性宮內(nèi)人巨細(xì)胞病毒感染致新生兒死亡三例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王慧英，于松，于莎莎，程冉冉

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晚發(fā)性宮內(nèi)人巨細(xì)胞病毒感染致新生兒死亡三例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王慧英，于松，于莎莎，程冉冉

【摘要】人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)是引起胎兒宮內(nèi)感染的常見病毒，也是導(dǎo)致胎兒異常和新生兒智力、聽力障礙的重要原因之一。晚發(fā)性宮內(nèi)HCMV感染對(duì)新生兒的危害較大，極易造成新生兒窒息死亡，且臨床診斷和治療較為困難。本研究報(bào)道了3例晚發(fā)性宮內(nèi)HCMV感染致新生兒死亡患者的臨床診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為該類疾病的臨床診治提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】人巨細(xì)胞病毒;妊娠并發(fā)癥，感染性;嬰兒，新生

王慧英，于松，于莎莎，等.晚發(fā)性宮內(nèi)人巨細(xì)胞病毒感染致新生兒死亡三例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(31):3881－3884，3892.［www.chinagp.net］

Wang HY，Yu S，Yu SS，et al.Late－onset intrauterine HCMV infection that causes death of newborns:three cases reports and literature review［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3881－3884，3892.

作者單位:100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院婦產(chǎn)科(王慧英，于莎莎);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科(于松);河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理系(程冉冉)

人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)，是一種皰疹科雙鏈DNA病毒，進(jìn)入細(xì)胞后，可在被感染的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)特征性包涵體，引起細(xì)胞腫脹、變大、壞死，最終導(dǎo)致組織器官功能衰竭。HCMV是一種引起胎兒宮內(nèi)感染的常見病毒，也是導(dǎo)致胎兒異常和新生兒智力、聽力障礙的重要原因之一，孕早中期感染容易導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎，孕晚期感染容易導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)、新生兒腦癱或聽力障礙。由于孕婦體內(nèi)常存在HCMV抗體，故初發(fā)和再發(fā)在臨床上很難鑒別。HCMV可以通過胎盤，沒有免疫能力的胎兒受到HCMV攻擊時(shí)病情往往很重，孕婦癥狀和體征與胎兒病情嚴(yán)重程度不相符，所以宮內(nèi)HCMV感染的臨床診斷和治療比較困難。本研究分析了3例在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院就診的晚發(fā)性宮內(nèi)HCMV感染致新生兒死亡的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期能提高產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　病例簡(jiǎn)介

患者1，31歲，因“停經(jīng)妊娠35+4周，陰道流水24 h”于2006－06－09入住本院婦產(chǎn)科。孕前及孕期均未進(jìn)行巨細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)，自訴孕期無感冒、發(fā)熱等不適癥狀，但孕檢示白細(xì)胞為(12～14.6)×109/L〔參考值(4.0～10.0)×109/L〕，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為68.4% ～81.3%(參考值40.0%～72.0%)，未予治療。無疫病接觸史，無相關(guān)疾病家族史。入院后體格檢查:體溫36.7℃，呼吸20次/min，脈搏85次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。心肺聽診正常，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾無腫大?；颊邿o咽痛、發(fā)熱等急性感染癥狀，胎心監(jiān)護(hù)正常，胎兒心電監(jiān)護(hù)無應(yīng)激試驗(yàn)(NST)陽性。肛門指診示，宮口未開，羊水清亮，估計(jì)胎兒體質(zhì)量為2 800 g，骨盆正常。入院診斷為:妊娠1次，生產(chǎn)0次，妊娠35+4周，左枕前位，胎膜早破，先兆早產(chǎn)。予以頭孢呋辛鈉2 g/次，2次/d;同時(shí)給予抗感染治療2 d，0.5%催產(chǎn)素靜脈滴注引產(chǎn)2 d。患者宮口開大3 cm時(shí)，胎心監(jiān)護(hù)正常，宮口開大6 cm時(shí)，胎心監(jiān)護(hù)中度變異減速，考慮胎兒宮內(nèi)窘迫，于2006－06－11行剖宮產(chǎn)。產(chǎn)1男嬰，體質(zhì)量為3 150 g，分別于出生后1、5、10 min進(jìn)行阿氏評(píng)分，分別為2、0、0分，皮膚青紫，全身散在分布大小不等黑紫斑(陳舊性出血斑與新鮮出血斑交替存在)，附有黏稠胎糞，腹部膨隆，四肢軟。臍靜脈血檢測(cè)示，凝血功能血漿凝血酶原時(shí)間(PT)36.0 s(參考值11.9～15.1 s)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)70.5 s(參考值24.0～36.0 s)，纖維蛋白原(FIB)1.04 g/L(2.00～4.00 g/L)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)4.38(參考值0.85～1.15)。血常規(guī)檢測(cè)示，白細(xì)胞101.1 ×109/L，血紅蛋白105 g/L(120～160 g/L)，血小板49×109/L〔(100～300)×109/L〕，C反應(yīng)蛋白16.9 mg/L(參考值＜5.0 mg/L)。耳分泌物培養(yǎng)和血培養(yǎng)，無細(xì)菌生長。肝功能檢測(cè)示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)167 U/L(參考值8～40 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)1 273 U/L(參考值5～40 U/L)，總膽紅素(TBIL)161.0 μmol/L(參考值1.7～17.1 μmol/L)，直接膽紅素(DBIL )117.9 μmol/L(參考值1.7～17.0 μmol/L)，間接膽紅素(IBIL )43.1 μmol/L(參考值1.7～13.7 μmol/L)，清蛋白(ALB)29.5 g/L(參考值35.0～55.0 g/L)，肌酸激酶(CK)196 U/L(參考值8～60 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)164 U/L(參考值0～18 U/ L)，乳酸脫氫酶(LDH)6 279 U/L(參考值135～215 U/L)。術(shù)中新生兒重度窒息死亡，后送尸體解剖檢查。產(chǎn)婦一般情況較好，術(shù)后無感染、發(fā)熱等癥狀，于2006－06－15出院。出院診斷為:(1)妊娠1次，生產(chǎn)0次，妊娠35+4周，左枕前位，剖宮產(chǎn);(2)胎兒宮內(nèi)窘迫;(3)胎膜早破;(4)早產(chǎn);(5)新生兒死亡。新生兒尸體檢查結(jié)果示，雙側(cè)肺不張，肝臟腫大，膽管閉鎖，全身皮膚出血點(diǎn)、心包膜出血點(diǎn)、腎臟表面出血、腎上腺出血，巨細(xì)胞病毒性肺炎、肝炎、胰腺炎、腎炎，肺瘀血、水腫。病理診斷為:先天性HCMV感染，累及腎、肝、肺、胰腺、甲狀腺、胸腺等器官，各臟器瘀血(見圖1～3)。確診為患兒因全身多臟器先天性HCMV感染，引起肺泡填塞及肺泡膨脹不全，導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭死亡。

患者2，32歲，因“停經(jīng)妊娠39+3周，陰道少量流液2 h”于2015－01－22入住本院婦產(chǎn)科。孕早期檢查示，HCMV IgG陽性，HCMV IgM陰性，自訴孕期無感冒、發(fā)熱等病史，未予治療。既往體健，否認(rèn)疫病接觸史，否認(rèn)相關(guān)疾病家族史。入院后體格檢查示，體溫36.5℃，呼吸82次/min，心率82次/min，血壓120/80 mm Hg。心肺聽診正常，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾無腫大。肛門指診示，宮頸展平，未開，胎膜已破，羊水清亮，骨盆正常，估計(jì)胎兒體質(zhì)量為3 800 g。胎心監(jiān)護(hù)基線率140 次/min，但細(xì)變異減少。入院診斷為:(1)妊娠3次，生產(chǎn)0次，妊娠39+3周，左枕前位，先兆臨產(chǎn);(2)胎膜早破;(3)臍帶纏繞頸1周。給予頭孢呋辛鈉2.0 g靜脈滴注，預(yù)防感染。入院后7 h，以左枕前位自娩出1女活嬰，體質(zhì)量為4 100 g，羊水Ⅲ°胎便污染，心率140 次/min，喉反射存在，出生后1、5、10 min測(cè)阿氏評(píng)分分別為5、8、9分。新生兒膚色蒼白，散在分布出血點(diǎn)、顏面部明顯，口周、四肢末端發(fā)紺、涼，精神反應(yīng)差，無呼吸，肌張力弱，四肢活動(dòng)少、肌張力低、指凹性水腫。凝血功能檢測(cè)示，PT 24.3 s，凝血酶原活動(dòng)度30%(參考值80%～130%)，APTT 32.8 s，F(xiàn)IB 0.05 g/L，INR 2.19。血常規(guī)檢測(cè)示，白細(xì)胞118.2×109/L，血紅蛋白44 g/L，紅細(xì)胞比容16%(參考值37%～48%)，血小板151×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞32.2%(參考值0.5%～1.5%)，C反應(yīng)蛋白1.0 mg/L。肝功能檢測(cè)示，ALT 81 U/L，TBIL 51.1 μmol/L，DBIL 6.4 μmol/L，總蛋白36 g/L(參考值67～81 g/L)，ALB 26.1 g/L，尿素氮3.6 mmol/L(參考值3.5～7.1 mmol/L)，血肌酐76.1 μmol/L(參考值44.0～133.0 μmol/L)，尿酸473 μmol/L(參考值89～357 μmol/L)，α－羥丁酸脫氫酶3 417 U/L(參考值90 ～220 U/L)，AST 491 U/L，LDH 4 126 U/L，CK 1 873 U/L，CK－MB 1 698 U/L。顱腦超聲、消化道超聲未見異常。心臟超聲示，卵圓孔閉合不全，動(dòng)脈導(dǎo)管閉合不全，肺動(dòng)脈高壓，右房室瓣輕度關(guān)閉不全;左心室收縮功能正常。胸腔超聲示，雙側(cè)胸腔積液。胸部X線片示，兩肺透過度減低，紋理增多，可見顆粒狀模糊影和空氣支氣管征。腹部X線片無異常。入院2 d后，放棄治療，新生兒死亡。產(chǎn)婦一般情況良好，于2015－01－25出院。出院診斷為:(1)妊娠3次，生產(chǎn)1次，妊娠39+3周，左枕前位，自然生產(chǎn);(2)胎膜早破;(3)巨大兒;(4)新生兒輕度窒息;(5)新生兒溶血性貧血(極重度);(6)新生兒休克;(7)新生兒彌散性血管內(nèi)凝血;(8)新生兒HCMV感染;(9)新生兒死亡。新生兒尸體檢查結(jié)果示，HCMV感染性肺炎。血清聚合酶鏈反應(yīng)示巨細(xì)胞病毒DNA(CMV－DNA)陽性(見圖4)。病理診斷為:心肌間質(zhì)輕、中度水腫，其內(nèi)小血管明顯擴(kuò)張充盈，多數(shù)小血管內(nèi)可見少量單核淋巴細(xì)胞聚集;少數(shù)肺泡腔內(nèi)可見紅染均質(zhì)的透明樣變性物質(zhì)襯覆(肺透明膜形成)。雙肺多數(shù)肺泡腔內(nèi)充滿淡粉染水腫液、纖維素、角化物質(zhì)和胎便小體，肝血竇內(nèi)可見多灶造血細(xì)胞散在分布;局部血竇內(nèi)少量單核淋巴細(xì)胞散在浸潤;肝細(xì)胞大小泡混合性脂肪變性。

患者3，30歲，因“停經(jīng)妊娠39周，陰道少量流液2 h”于2015－04－15入住本院婦產(chǎn)科。患者孕早期檢查示，HCMV IgG陽性，患妊娠期糖尿病，血糖控制欠佳。孕期曾反復(fù)發(fā)熱5～6次，最高體溫為38.5℃。尿常規(guī)白細(xì)胞升高，自訴間斷口服頭孢克洛后發(fā)熱好轉(zhuǎn)，最近一次發(fā)熱時(shí)間為妊娠8個(gè)月，未進(jìn)行系統(tǒng)檢查和治療。否認(rèn)疫病接觸史，否認(rèn)相關(guān)疾病家族史。入院體格檢查示，體溫36.6℃，呼吸21次/min，心率80次/min，血壓130/80 mm Hg。心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾無腫大，胎心監(jiān)護(hù)正常。入院診斷為:(1)妊娠2次，生產(chǎn)0次，妊娠39周，左枕前位;(2)胎膜早破。予以頭孢呋辛鈉1.5 g/次，3次/d;并給予預(yù)防抗感染治療，0.5%催產(chǎn)素靜脈滴注引產(chǎn)。胎膜早破30 h時(shí)，催產(chǎn)素引產(chǎn)過程中患者突發(fā)寒戰(zhàn)高熱，體溫兩次升高，分別為38.7、39.1℃，胎心170次/min，考慮為宮內(nèi)感染導(dǎo)致?？紤]胎兒宮內(nèi)窘迫，立即行剖宮產(chǎn)。以左枕前位剖娩出1女活嬰，體質(zhì)量為4 210 g，羊水Ⅲ°胎便污染，阿氏評(píng)分分別為10、10、10分。術(shù)后5 h，體溫上升為37.6℃，術(shù)后6 h，體溫升高至39.3℃。急查血常規(guī)示，白細(xì)胞13.3×109/L，中性粒細(xì)胞93.2%，血紅蛋白105 g/L，血小板161×109/L;C反應(yīng)蛋白92.8 mg/L。術(shù)后10 h，患者體溫升至39.8℃，診斷為嚴(yán)重產(chǎn)褥感染，宮內(nèi)感染，膿毒血癥。術(shù)后8 h新生兒出現(xiàn)發(fā)紺表現(xiàn)，術(shù)后11 h新生兒死亡。患者剖宮產(chǎn)前2 h至產(chǎn)后6 d，體溫為弛張熱，最高達(dá)39.8℃。陰道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)示，大腸埃希菌感染，血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。給予亞胺培南－西司他丁鈉、穩(wěn)可信、悉能聯(lián)合抗感染治療后，患者高熱減退。術(shù)后6 d，患者創(chuàng)口化膿性感染，創(chuàng)口細(xì)菌培養(yǎng)為大腸埃希菌，創(chuàng)口換藥。術(shù)后14 d，創(chuàng)口二次縫合。術(shù)后24 d，患者一般情況良好，于2015－05－09出院。尸體檢查結(jié)果示，HCMV感染性肺炎。病理檢查示，雙肺花斑樣改變，雙肺膨脹不全(見圖5)。病理切片示，部分肺泡腔內(nèi)可見大量水腫液及羊水，部分區(qū)域肺泡未膨脹或膨脹不全(見圖6);肝竇明顯擴(kuò)張，肝小葉結(jié)構(gòu)欠規(guī)則，灶狀肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性;可見髓外造血;胎盤絨毛發(fā)育成熟，絨毛間質(zhì)水腫，其內(nèi)血管高度擴(kuò)張充盈。聚合酶鏈反應(yīng)示CMV－DNA陽性(見圖7)。

圖1　　病例1新生兒的肺臟病理切片F(xiàn)igure 1　Pathological slices of lungs of the newborn in case 1

圖2　病例1新生兒的肝臟病理切片F(xiàn)igure 2　Pathological slices of livers of the newborn in case 1

圖3　病例1新生兒的腎臟病理切片F(xiàn)igure 3　Pathological slices of kidney of the newborn in case 1

圖4　病例2新生兒的血清聚合酶鏈反應(yīng)Figure 4 Serum by polymerase chain reaction of the newborn in case 2

圖5　病例3新生兒肺臟外觀Figure 5　Lung appearance of the newborn incase 3

圖6　病例3新生兒肺臟病理切片F(xiàn)igure 6　Pathological slices of lungs of the newborn in case 3

圖7　病例3新生兒的血清聚合酶鏈反應(yīng)Figure 7　Serum by polymerase chain reaction of the newborn in case 3

2　討論

2.1感染現(xiàn)狀HCMV在發(fā)達(dá)國家和高度發(fā)展中國家的宮內(nèi)感染率為0.5%～2.0%［1］，胎兒發(fā)生先天性感染的概率為50.0%［2］，宮內(nèi)感染復(fù)發(fā)率約為1.9%。分娩時(shí)10.0%～15.0%的新生兒會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，如肝脾大、黃疸、小頭畸形、體質(zhì)量低下、紫癜、先天畸形、新生兒死亡等，40.0%～58.0%的新生兒會(huì)出現(xiàn)感音性耳聾、智力低下等遠(yuǎn)期后遺癥;而85.0%～90.0%無明顯臨床癥狀的患兒發(fā)生這些遠(yuǎn)期并發(fā)癥的概率約為13.5%［2－3］。

HCMV在人群中多為無癥狀感染，但在免疫抑制者和先天性感染的患兒中可引起嚴(yán)重疾病，HCMV IgG陰性孕婦易可發(fā)生HCMV感染［4］。日本曾有妊娠期婦女因感染HCMV而致自身免疫性溶血性貧血的報(bào)道［5］。嚴(yán)重先天性HCMV感染主要見于妊娠期初次感染后，通過子宮傳播給胚胎?；颊?和患者2均為HCMV宮內(nèi)感染，孕婦無明顯癥狀，產(chǎn)前檢查很難發(fā)現(xiàn)和診斷?；颊?在孕期未行血清學(xué)檢查，剖宮產(chǎn)時(shí)突發(fā)新生兒死亡，尸體檢查過程中，在新生兒肺、肝、腎等多臟器的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病變和巨細(xì)胞病毒包涵體?；颊?孕早期檢查示HCMV IgG陽性，HCMV IgM陰性，臨產(chǎn)后胎心監(jiān)護(hù)改變?nèi)狈μ禺愋?，新生兒窒息，重度貧血，?jīng)積極搶救復(fù)蘇，新生兒病情好轉(zhuǎn)，但家屬放棄治療后，新生兒死亡。尸體檢查結(jié)果示肺淤血，肺水腫，動(dòng)脈導(dǎo)管閉合不全，少量血性胸腔積液、血性腹腔積液、血性心包積液，血清聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)示CMV－DNA陽性?；颊?孕期多次發(fā)熱，尿液白細(xì)胞升高，未明確診斷。因產(chǎn)時(shí)孕婦突發(fā)高熱剖宮產(chǎn)，產(chǎn)后8 h新生兒出現(xiàn)發(fā)紺表現(xiàn)，術(shù)后11 h新生兒死亡，經(jīng)尸體檢查發(fā)現(xiàn)，新生兒雙肺外觀呈花斑樣改變，病理所見雙肺部分膨脹不全，新生兒血清聚合酶鏈反應(yīng)示第8個(gè)CMV－DNA陽性。3例新生兒均為HCMV感染，患者1和2均無明顯癥狀和體征，但新生兒卻均在孕晚期(近分娩時(shí))發(fā)生了嚴(yán)重的宮內(nèi)溶血性表現(xiàn)，病毒侵犯血液、肺、心、肝、腎等全身多個(gè)重要臟器，因多臟器功能衰竭而死亡。尸體檢查均顯示為HCMV感染，病例較為罕見，且孕婦無初發(fā)感染癥狀，很難鑒別初發(fā)還是復(fù)發(fā)?；颊?孕期出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱癥狀，尿液檢查示白細(xì)胞升高，未引起足夠重視，產(chǎn)時(shí)高熱，剖宮產(chǎn)時(shí)新生兒阿氏評(píng)分分別為10、10、10分，但產(chǎn)后11 h新生兒突發(fā)發(fā)紺，窒息死亡。新生兒病情較為嚴(yán)重，醫(yī)務(wù)人員始料不及，極易引起醫(yī)療糾紛。

2.2病理機(jī)制HCMV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，逃避宿主免疫攻擊而長期潛伏，并干擾宿主細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，誘發(fā)細(xì)胞畸形，抑制胎兒細(xì)胞免疫功能。鄧東銳等［6］通過豚鼠接種巨細(xì)胞(CMV)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)孕早期豚鼠巨細(xì)胞病毒(GPCMV)感染對(duì)妊娠結(jié)局的影響最為嚴(yán)重，中性粒細(xì)胞可將CMV攜帶到子宮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致胎盤感染和絨毛退行性變，引起胎兒感染。由于胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不健全，且胎兒對(duì)HCMV有很高的易感性，感染引起先天性巨細(xì)胞病毒感染，宮內(nèi)感染的胎兒易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限(FGR)及死胎等。

2.3傳播途徑HCMV的主要傳播途徑為呼吸道傳播，初發(fā)感染的孕婦可垂直傳播給胎兒。宿主感染HCMV后可通過唾液、尿液、乳汁、血液、宮頸分泌物、精液持續(xù)排毒，母嬰垂直傳播主要通過宮內(nèi)、分娩時(shí)被感染的陰道分泌物以及出生后被感染的母乳。

2.4臨床癥狀孕婦由于免疫功能受到抑制容易發(fā)生原發(fā)感染和潛伏感染激活，急性感染HCMV的癥狀有發(fā)熱、咽痛、淋巴結(jié)腫大，肌痛、頭痛、脾大、身體不適、食欲不振、少數(shù)人還會(huì)有腹痛、黃疸。整個(gè)孕期胎兒的感染率并無差別，但有證據(jù)表明孕早期感染的癥狀更為嚴(yán)重［6］。新生兒HCMV感染的臨床表現(xiàn)為淤點(diǎn)(76.0%)，黃疸(67.0%)，肝脾大(60.0%)，小頭畸形(53.0%)，小于胎齡兒(50.0%)，早產(chǎn)(34.0%)，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎(14.0%)，骨髓抑制導(dǎo)致髓外造血，皮膚紫紅色局部病變(藍(lán)莓松餅斑點(diǎn))。實(shí)驗(yàn)室檢查可見ALT升高、膽紅素增高、貧血、血小板減少。胎兒超聲檢查可見顱內(nèi)鈣化灶、小頭畸形、心室肥大及FGR。顱內(nèi)鈣化灶可發(fā)生在全腦，腦室高發(fā)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)B超腸管回聲增強(qiáng)的胎兒發(fā)生HCMV感染的概率較高［7］。雖然近30.0%存在感染癥狀的新生兒會(huì)死亡，而無感染癥狀的新生兒不會(huì)死亡，但5.0%～15.0%的胎兒會(huì)發(fā)生聽力喪失，極少情況下還會(huì)發(fā)生智力障礙、運(yùn)動(dòng)痙攣及小頭畸形等［8］。

2.5檢測(cè)方法HCMV特異IgG的親抗原活力可以幫助進(jìn)一步確定孕婦的感染時(shí)間［9］。IgM陽性提示為近期感染，IgG親和力升高表明感染至少發(fā)生在3個(gè)月前，孕早期IgG親和力升高提示為孕前感染，但I(xiàn)gG保護(hù)作用有限，即使IgG為陽性，孕期HCMV感染也可能會(huì)復(fù)發(fā)［10］。Ebina等［11］提出HCMV IgG為40.0%時(shí)，特異度為96.1%，靈敏度為64.3%。對(duì)有急性感染癥狀或超聲發(fā)現(xiàn)胎兒異常的孕婦可進(jìn)一步監(jiān)測(cè)血清學(xué)IgM、IgG滴度。孕婦感染HCMV后，多個(gè)部位均會(huì)發(fā)生HCMV排泄，包括腎臟，可以在24 h內(nèi)從尿液中檢測(cè)到病毒。樣品須在4℃情況下冷藏，聚合酶鏈反應(yīng)可快速檢測(cè)HCMV特異核酸，更敏感，更有特異性。孕婦尿液、體液及宮頸分泌物中HCMV病毒分離可以明確診斷，但對(duì)胎兒感染的預(yù)測(cè)仍很困難。新生兒尿液定量聚合酶鏈反應(yīng)監(jiān)測(cè)HCMV病毒可以鑒別宮內(nèi)感染和圍生期感染，臍帶血監(jiān)測(cè)易受母體細(xì)胞污染［12－13］。羊水穿刺羊水快速病毒分離(靈敏度81.8%)和定量聚合酶鏈反應(yīng)(靈敏度92.7%)是金標(biāo)準(zhǔn)，而血液、血片(dried blood spots，DBS)或尿液實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)更敏感。

2.6診斷方法主要依靠患者的病史、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查及HCMV病毒分離進(jìn)行診斷。

2.7治療方法主要包括主動(dòng)免疫(減毒活性HCMV病毒疫苗的接種)、被動(dòng)免疫(高免疫活性抗HCMV免疫球蛋白的被動(dòng)免疫)及藥物治療。有研究顯示，非孕期HCMV疫苗接種主動(dòng)免疫是降低HCMV宮內(nèi)感染的主要措施，故建議在幼兒期和青年期進(jìn)行HCMV疫苗接種，以最大限度降低HCMV宮內(nèi)感染發(fā)生率［14］。也有研究顯示，特異性HCMV高免疫球蛋白IgG是治療宮內(nèi)HCMV感染安全、有效的方法之一［15］，其能抑制HCMV進(jìn)入目標(biāo)靶細(xì)胞，并阻礙其細(xì)胞間傳播［16］。通過預(yù)防性和治療性用藥可明顯降低母嬰垂直傳播造成的宮內(nèi)感染，Tanimura等［17］通過研究發(fā)現(xiàn)，以5 g/d，連用3 d的劑量在孕期重復(fù)預(yù)防性用藥，可減輕新生兒的遠(yuǎn)期后遺癥。另外，更昔洛韋是治療HCMV感染的有效藥物，可以用于對(duì)有臨床癥狀的新生兒進(jìn)行治療，也可以用于防治HCMV感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但需要長期隨訪跟蹤證實(shí)。由于該類藥物有致癌作用和導(dǎo)致睪丸萎縮的作用，故不主張?jiān)袐D使用。

綜上所述，既往認(rèn)為晚發(fā)性宮內(nèi)HCMV感染對(duì)胎兒和新生兒影響較小的說法是不完全正確的［3］，本研究報(bào)道的3例新生兒感染死亡病例提醒臨床醫(yī)生，晚發(fā)性宮內(nèi)HCMV感染對(duì)新生兒的危害較大，極易造成新生兒窒息死亡，應(yīng)得到醫(yī)務(wù)人員的高度重視。胎兒宮內(nèi)HCMV感染的診斷不僅要根據(jù)臨床表現(xiàn)，更要完善孕期檢查。血清學(xué)IgM和IgG檢查不僅可以鑒別初發(fā)感染和再次感染，而且可以為高免疫球蛋白的治療提供依據(jù)［18］。羊水培養(yǎng)和新生兒尿液聚合酶鏈反應(yīng)檢查可以確定HCMV宮內(nèi)感染。與HCMV感染相關(guān)的胎兒畸形包括顱內(nèi)、肝內(nèi)鈣化灶，顱內(nèi)腦脊液量增加，側(cè)腦室擴(kuò)張，腦實(shí)質(zhì)異常，胎兒生長受限，腸管回聲增強(qiáng)等。預(yù)防是消除癥狀性HCMV先天感染的關(guān)鍵［19］，建議臨床醫(yī)生要進(jìn)行詳細(xì)的產(chǎn)前咨詢，并結(jié)合孕婦血清和羊水聚合酶鏈反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果給予指導(dǎo)性建議。

參考文獻(xiàn)

［1］Kenneson A，Cannon MJ.Review and meta －analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus(CMV )infection［J］．Rev Med Virol，2007，17(4 ):253 －276.

［2］劉希英.母乳巨細(xì)胞病毒感染與母嬰傳播［J］．中國公共衛(wèi)生，2002，18(11):1317－1319.

［3］Zavattoni M，F(xiàn)urione M，Arossa A，et al.Diagnosis and counseling of fetal and neonatal HCMV infection［J］．Early Hum Dev，2014，90(Suppl 1):S29－S31.

［4］Fu TM，An Z，Wang D.Progress on pursuit of humancytomegalovirus vaccines for prevention of congenital infection and disease［J］．Vaccine，2014，32(22 ):2525 －2533.

［5］Matsunaga T，F(xiàn)ujimi A，Takahira N，et al.Mixed warmand cold antibody－type autoimmune hemolytic anemia in a healthy pregnant woman with primary cytomegalovirus infection［J］．Rinsho Ketsueki，2002，43(1):29－34.

［6］Deng DR，Chen SH，Xiong JW，et al.Study on the pathogenesis of intrauterine and abnormal pregnant outcome［J］．Maternal and Child Health Care of China，2008，23(9):1186－1187.(in Chinese)

鄧東銳，陳素華，熊錦文，等.宮內(nèi)巨細(xì)胞病毒感染致異常妊娠結(jié)局的發(fā)生機(jī)制研究［J］．中國婦幼保健，2008，23(9):1186－1187.

［7］Kesrouani AK，Guibourdenche J，Muller F，et al.Etiology and outcome of fetal echogenic bowel.Ten years of experience［J］．Fetal Diagn Ther，2003，18(4):240－246.

［8］Pearl KN，Preece PM，Ades A，et al.Neurodevelopmentalassessmentafter congenital cytomegalovirus infection［J］．Arch Dis Child，1986，61(4 ):323 －326.

［9］Bodéus M，Van Ranst M，Bernard P，et al.Anticytomegalovirus IgG avidity in pregnancy:a 2－year prospective study［J］．Fetal Diagn Ther，2002，17(6):362－366.

［10］Ross SA，Arora N，Novak Z，et al.Cytomegalovirus reinfections in healthy seroimmune women［J］．J Infect Dis，2010，201(3):386－389.

［11］Ebina Y，Minematsu T，Sonoyama A，et al.The IgGavidity value for the prediction of congenital cytomegalovirus infection in a prospective cohort study［J］．J Perinat Med，2014，42(6 ):755－759.

［12］Revello MG，Gerna G.Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother，fetus，and newborn infant［J］．Clin Microbiol Rev，2002，15(4):680－715.

［13］Lazzarotto T，Guerra B，Gabrielli L，et al.Update on the prevention，diagnosis andmanagement ofcytomegalovirus infection during pregnancy［J］．Clin Microbiol Infect，2011，17(9):1285 －1293.

［14］Lanzieri TM，Bialek SR，Ortega－Sanchez IR，et al.Modeling the potential impact of vaccinationontheepidemiologyof congenital cytomegalovirus infection［J］．Vaccine，2014，32(30):3780－3786.

［15］Nigro G，Adler SP，La Torre R，et al.Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection［J］．N Engl J Med，2005，353(13):1350 －1362.

［16］Jückstock J，Rothenburger M，F(xiàn)riese K，et al.Passiveimmunizationagainst congenitalcytomegalovirusinfection:currentstateofknowledge［J］．Pharmacology，2015，95(5/6 ):209 －217.

［17］Tanimura K，Tairaku S，Deguchi M，et al.Prophylacticintravenous immunoglobulin injections to mothers with primary cytomegalovirus infection［J］．Kobe J Med Sci，2014，60(2):E25 －29.

［18］Adler SP.Screening for cytomegalovirus during pregnancy［J］．Infect Dis Obstet Gynecol，2011:1－9.

［19］Griffiths P，Plotkin S，Mocarski E，et al.Desirability and feasibility of a vaccine against cytomegalovirus［J］．Vaccine，2013，31(Suppl 2):B197－B203.

(本文編輯:王鳳微)

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Late－onset Intrauterine HCMV Infection That Causes Death of Newborns:Three Cases Reports and Literature Review

WANG Hui－ying，YU Song，YU Sha－sha，et al.Department of Gynaecology and Obstetrics，Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China

【Abstract】Human cytomeglavirus(HCMV)is a common virus that causes intrauterine infection of newborns and one of the important causes of fetal abnormalities and neonatal intelligence and hearing impairment.Late intrauterine HCMV infection has great harm for newborns and is likely to cause the death of newborn by suffocation，and there is much difficulty in its diagnosis and treatment.The paper reported three cases of late－onset intrauterine HCMV infection that causes the death of newborns and made relevant literature review，in order to provide references for the clinical diagnosis and treatment of the disease.

【Key words】Human cytomeglavirus;Pregnancy complications，infectious;Infant，newborn

(收稿日期:2015－06－28;修回日期:2015－09－28)

通信作者:于松，100038北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科;

【中圖分類號(hào)】R 714.251

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.026