利拉魯肽治療糖尿病的作用特點及安全性

高茜倩，陳玉文，劉 萍

（1．中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853； 2．沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

利拉魯肽治療糖尿病的作用特點及安全性

高茜倩1，2，陳玉文1，劉 萍1

（1．中國人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853； 2．沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽 110016）

目的 了解和介紹新型治療糖尿病藥物酰化胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物利拉魯肽。方法 檢索醫(yī)學文獻數據庫中2000年至2012年6月期間發(fā)表的所有與利拉魯肽相關文章，進行全面分析，歸納和比較利拉魯肽的作用特點及安全性。結果 利拉魯肽能激活GLP-1受體，呈葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌并同時抑制胰高血糖素分泌。臨床應用能迅速、高效地降低血糖和糖化血紅蛋白水平，但應用利拉魯肽者有7% ～40%發(fā)生胃腸道反應，8．6%體內出現利拉魯肽抗體，0．2%發(fā)生胰腺炎(其中急性胰腺炎占0．034%)，誘發(fā)甲狀腺不良反應率比安慰劑組高0．35%，4%出現血清膽紅素濃度輕微增加，另外有2%的患者注射部位出現皮疹和紅斑反應。該注射劑會導致老鼠和兔胎兒骨骼變形，不推薦在懷孕和哺乳期間使用。雖然利拉魯肽與CYP450和血漿蛋白結合有關的藥物發(fā)生相互作用的可能性較低，但由于有延緩胃排空作用，可能影響其他同服藥物的吸收。結論 利拉魯肽作為不可多得的保護胰島細胞的降糖藥物，為2型糖尿病的治療提供了新的選擇，已受到醫(yī)學界的重視。但其臨床用藥可能誘發(fā)的甲狀腺癌和胰腺炎風險等安全問題也受到了關注，該藥應禁用于具有甲狀腺髓樣癌、重度多發(fā)性內分泌腫瘤史及家族史的患者。

利拉魯肽；胰高血糖素樣肽-1類似物；2型糖尿病

糖尿病的發(fā)病機制包括胰臟β細胞功能障礙引起的胰島素分泌不足、胰島素抵抗、腸促胰素分泌異常等，確診時患者β細胞功能已受損50%[1]，因此如何保護胰島β細胞，是糖尿病治療中的重要環(huán)節(jié)。長期以來，主要通過使用胰島素注射劑，以及阻礙腸道碳水化合物吸收的葡萄糖苷酶抑制劑、刺激殘存β細胞功能的胰島素促泌劑、抑制糖原異生的肝糖輸出抑制劑、增加肌肉和脂肪糖攝取的胰島素增敏劑這4大類口服降糖藥來調節(jié)、控制血糖。這些藥物無論單獨或聯合應用都不能長期控制血糖，也不能完全阻止心、腦、腎等器官并發(fā)癥的發(fā)生，原因在于其不能阻止β細胞功能衰竭，降低胰高血糖素分泌[2]。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種腸促胰素，為人體內源性多肽，主要通過促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌實現降糖作用，已成為近年的研究熱點。體內天然GLP-1會被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，無法直接用于臨床，而 GLP-1類似物利拉魯肽克服了GLP-1易降解缺點，為2型糖尿病的治療提供了新選擇[3]。同時，隨著利拉魯肽在臨床的應用增加，其安全性問題也受到關注，現分析如下。

1 分子結構與理化特性

利拉魯肽又叫NN2211，是一種酰胺化GLP-1類似物，分子式 C172H265N43O51，相對分子質量為3 751．2。該藥為無色或幾乎無色的澄明等滲液，pH為8．15。利拉魯肽與人體天然GLP-1氨基酸序列有97%高度同源，分子結構變化是天然GLP-1分子第34位賴氨酸被精氨酸取代，第26位賴氨酸上增加1個由谷氨酸介導的16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈[4]，在保留天然功效的同時又能延長其?；a物與蛋白結合時間。其化學結構式見圖1。

2 對胰島β-細胞的作用

動物實驗表明,利拉魯肽可直接激活β細胞膜上GLP-1受體，刺激β細胞再生、β細胞增生及抑制β細胞凋亡，從而增加β

圖1 利拉魯肽的化學結構式

細胞數量。對人類胚胎或胎兒使用利拉魯肽，可增加胰腺發(fā)育過程中原始β細胞數目。利拉魯肽可通過調節(jié)凋亡相關基因的表達譜來抑制新鮮分離的人胰島細胞死亡[5]。利拉魯肽能使C肽分泌增多，胰島素原／胰島素值降低，β細胞功能增加30%；據糖耐量受損(IGT)和空腹血糖受損(IFG)人群研究顯示，利拉魯肽能增加胰島素合成[4]，逆轉糖尿病前期，顯著降低糖尿病患病率。利拉魯肽還可作用于胰島α細胞，強烈抑制胰高血糖素釋放；也可作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌(生長抑素同時又可參與抑制胰高血糖素的分泌過程)[6]。

3 體內藥代動力學過程

3．1 吸收和分布

利拉魯肽的分子結構大，制成等滲注射液，可在注射部位聚合形成七聚體，從而減慢吸收速度[7]。該藥在健康受試者體內的達峰時間（tmax）為 10～14 h[8]，2型糖尿病患者體內 tmax為（10．1±3．0）h[9]。在15～25 μg／kg劑量范圍內，健康受試者體內最大藥物濃度（Cmax）和藥-時曲線下面積（AUC）呈劑量依賴性；單次給予利拉魯肽，AUC的個體內變異系數為11%[10]。

利拉魯肽與血漿白蛋白結合后形成可逆藥物-白蛋白復合體，緩慢釋放而致分布過程延緩。皮下注射給藥的絕對生物利用度約為55%，平均表觀分布容積約為13 L，與血漿蛋白廣泛結合(＞98%)[11]。皮下注射后的表觀分布容積為11～17 L，利拉魯肽靜脈注射后平均分布容積為0．07 L／kg。

3．2 代謝和排泄

天然人GLP-1在體內可被DPP-4迅速降解排出體外，血漿半衰期(t1／2)很短。利拉魯肽雖然是GLP-1的類似物，代謝過程卻與之不同。利拉魯肽分子內部聯系牢固，化學穩(wěn)定性強，可暫時避開DPP-4的降解，使失活速度減慢，克服了GLP-1易降解的缺點。其在體內以類似大分子蛋白經由內源性代謝方式降解成為多肽、氨基酸和脂肪酸片段等[12]，特異性消除器官尚不確定。

利拉魯肽主要以代謝物形式經尿液（6%）和糞便（5%）排出體外，平均表觀清除率為 1．2 L／h[13]。在 2型糖尿病患者中 t1／2長達（10±4．0）h[14]，患者僅需每日 1次皮下注射就能起到良好的降糖效果。

利拉魯肽在中度以上腎損傷患者和腎功能正常2組患者間的藥代動力學參數沒有明顯差異[15]。利拉魯肽在體內暴露量隨著肝臟損傷程度增加而下降，但是這種改變沒有臨床意義[16]。

3．3 中國人群的藥代動力學特征

對中國健康受試者進行的Ⅰ期研究表明，利拉魯肽在穩(wěn)定狀態(tài)下的 tmax和 t1／2分別為8．0 h(中位數)和11．3～12．4 h(均值)。健康男性皮下注射利拉魯肽 1．25，5．0，7．5，10．0，12．5 μg／kg， t1／2為(12．64±1．1)h，tmax為(12．4±1．7)h，AUC及藥物峰值濃度增加不與劑量成比例；連續(xù)1周給藥后蓄積指數為1．4～1．5[17]。這表明其藥代動力學參數不受性別、年齡影響。從中國健康男性中獲得的利拉魯肽藥代動力學特性支持每日1次使用的給藥方式。利拉魯肽劑量在0．6～1．8 mg范圍內呈線性藥代動力學。總體看來，該研究與之前在高加索地區(qū)和日本人群中的藥動學數據較一致。

4 藥效學研究

4．1 降糖效果理想

多項試驗證明，在治療2型糖尿病方面，利拉魯肽無論單獨應用還是聯合用藥均有良好療效。利拉魯肽的降糖作用呈劑量依賴性。226例控制飲食、未接受口服降糖藥治療的患者隨機接受不同劑量、為期14周的利拉魯肽或安慰劑，臨床觀察結果顯示[1]，隨著利拉魯肽劑量增加，糖化血紅蛋白(HbA1C)下降幅度也增大，在0．1，0．3，0．6，0．9 μg／kg劑量時降幅分別為0．79%，1．22%，1．64%，1．85%。利拉魯肽與格列美脲療效比較顯示[2]，利拉魯肽對血糖的控制更可靠，見表1。

表1 利拉魯肽與格列美脲療效比較(%)

4．2 減輕患者體重

利拉魯肽可產生降糖外的其他對人體有益的效應[18]。如該藥通過激活下丘腦食欲中樞GLP-1受體，減少饑餓感，增加飽食感，減少進食量；還可激活胃壁GLP-1受體，調節(jié)交感神經與迷走神經作用，延長胃排空，減少食欲及主動進食。單獨應用或與其他降糖藥聯合應用均能減輕2型糖尿病患者體重，且患者體重指數越大，減重作用越明顯[19]。

4．3 干預血壓、血脂等心血管危險因素

利拉魯肽可降低收縮壓，對舒張壓無影響；降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平，同時降低腦鈉肽(BNP)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)等心血管危險標志物水平，可起到對多重心血管危險因素的干預作用[20]。

5 安全性研究

利拉魯肽的降血糖作用呈葡萄糖濃度依賴性。當血糖降至4 mmol／L，外源性 GLP-1已無明顯促胰島素分泌效應，因而單獨應用極少引起低血糖，降低了人體低血糖發(fā)生的風險[21]。利拉魯肽的不良反應較少，主要包括以下方面。

胃腸道反應：發(fā)生率7% ～40%，常見于治療第1周，隨后發(fā)生率會逐漸降低，4周后發(fā)生率和嚴重程度都會有所下降[22]。

免疫原性反應：在臨床試驗中，超過8．6%使用利拉魯肽的患者體內出現了利拉魯肽抗體，部分還與天然GLP-1存在交叉反應。抗體陽性患者最常見不良反應為感染，發(fā)生率為40%?？贵w生成與利拉魯肽療效是否降低無關[11]。與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽的抗體產生相對很少，這可能是由于利拉魯肽是人類GLP-1高度同系物所致[23]。

胰腺炎風險：利拉魯肽有罕見急性胰腺炎的報道，其發(fā)生率約為 0．34例／1 000（人·年），與正常人群發(fā)生率相當[24-25]。在利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現了6例胰腺炎病例，其中有4例是急性胰腺炎[26]。雖然2型糖尿病患者同時伴有高脂血癥、肥胖及胰腺炎等高危因素，胰腺炎發(fā)生率本身就高于正常人，故目前該類藥物的使用與胰腺炎風險尚無明確關系[27]，但利拉魯肽與急性胰腺炎的微弱關系仍無法排除，應慎用于有胰腺炎病史的患者。膽結石、過量乙醇也是導致急性胰腺炎的主要因素，建議使用GLP-1類似物的患者避免飲酒，膽結石患者應慎用此類藥物。

注射部位反應：在長期（26周或更長時間內）對照試驗中，約2%接受利拉魯肽的受試者有注射部位反應，主要表現為出現皮疹和紅斑等癥狀[28]。這些反應通常都為輕度，且不會導致停藥。

誘發(fā)甲狀腺不良反應及乳頭狀甲狀腺癌的風險[29]：在所有中、長期臨床試驗中，利拉魯肽、安慰劑、其他藥物對照組中甲狀腺不良事件的年總體發(fā)生率分別為3．35%，3．00%，2．17%，嚴重甲狀腺不良事件的年發(fā)生率分別為0．54%，0．21%，0．08%，其中以甲狀腺腫瘤、血降鈣素升高和甲狀腺腫為最常見，發(fā)生率分別為0．5%，1．0%和0．8%。在動物實驗中，利拉魯肽能引發(fā)惡性甲狀腺C細胞瘤，并呈明顯劑量依賴性[30]。臨床經利拉魯肽治療患者中，有6例（0．19%）乳頭狀甲狀腺癌和7例（0．26%）低血糖癥的報道；而在其他治療組中，只有1例乳頭狀甲狀腺癌，無低血糖癥的報道。目前，尚不清楚這些毒性反應和人類使用該藥物時的相關性，故利拉魯肽禁用于具有甲狀腺髓樣癌、Ⅱ型多發(fā)性內分泌腫瘤病史及家族史的患者。

急性腎損傷風險：利拉魯肽的惡心嘔吐等不良反應對胰腺的影響可能會導致急性腎損傷[31]，以及致命和非致命性出血性壞死胰腺炎。

其他不良反應：經利拉魯肽治療的患者有4%出現血清膽紅素濃度輕微增加，但未見其他肝功能指標異常，其臨床意義尚不清楚[28]。在臨床試驗中報道的不良事件還有頭痛、流感、鼻竇炎、鼻咽炎、眩暈、疲倦、背痛、泌尿系感染、高血壓等[11]。

生育安全性：利拉魯肽的哺乳期使用安全性還未確定，孕期安全性等級為C[11]。一項利拉魯肽對動物生育影響的研究顯示，該藥并沒有直接不良影響，但在妊娠中期使用會導致老鼠和兔的胎兒骨骼變形。該藥是否經乳汁排泄尚不清楚，大鼠乳汁中原形藥物是血漿中濃度的50%，哺乳期婦女使用應權衡利弊。目前，利拉魯肽的藥品說明書不推薦在懷孕和哺乳期間使用。

與其他藥物的相互作用：利拉魯肽能延緩胃排空，可能影響同服藥物的吸收。臨床藥理試驗顯示，利拉魯肽可使地高辛 AUC下降，賴諾普利 AUC下降，阿托伐他汀 tmax延長，對乙酰氨基酚Cmax下降，灰黃霉素 Cmax增加；與復方口服避孕藥(30 μg炔雌醇+ 150 μg左炔諾孕酮)合用，復方口服避孕藥 Cmax下降，tmax延長；與CYP450和血漿蛋白結合有關的藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。目前，其與胰島素聯合使用尚無數據支持。盡管上述藥物吸收變化程度還不具臨床意義，但合用時仍應需謹慎[11]。

6 結語

利拉魯肽以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌和延緩胃排空；同時，可通過刺激β細胞再生、刺激β細胞增生和抑制β細胞凋亡，從而增加β細胞量，具有智能降糖、保護胰島β細胞、臨床療效好、半衰期長、降低收縮壓、多重心血管危險因素干預作用等特點。利拉魯肽在運動和飲食治療的基礎上能改善2型糖尿病的血糖控制，為2型糖尿病的治療提供了新的選擇。但美國食品藥物管理局(FDA)注意到利拉魯肽在控制2型糖尿病患者血糖的同時，也降低了其微血管并發(fā)癥的風險，仍需要清醒地看到所有抗高血糖藥，包括一些老藥所帶來的心血管事件的風險，目前有關利拉魯肽潛在風險的研究正在進行。因此，FDA目前不推薦該藥作為一線治療藥物用于飲食、運動不能控制的2型糖尿病患者。與傳統(tǒng)口服藥相比，利拉魯肽在非糖尿病患者的減肥中也處于臨床試驗階段。隨著臨床的深入使用，其安全性的深度和廣度也值得進一步觀察和研究。

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Action Characteristics and Safety of Liraglutide in Treating Diabetes

Gao Qianqian1,2,Chen Yuwen1,Liu Ping1
(1．Department of Surgical Pharmacy,General Hospital of PLA,Beijing,China 100853; 2．College of Business Administration,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang,Liaoning,China 110016)

Objective To understand and introduce the new drug liraglutide,an acylated glucagon-like peptide-1(GLP-1)analogues, fortreating diabetesmellitus．Methods Allthe published liraglutide-related articleswere retrieved from the medicine literature databases from 2000 to June 2012 and analyzed comprehensively,including the action characteristics and safety of liraglutide．Results Liraglutide plays an important role in activating GLP-1 receptors,which presenting the glucose-dependence,stimulating the insulin secretion and simultaneously inhibiting the glucagon secretion．Liraglutide can rapidly and efficiently reduce the blood glucose and glycated hemoglobin levels for the treatment of NIDDM in clinical application．But 7%-40% of users had the gastrointestinal adverse reactions, 8．6% of users appeared antibodies in vivo,the pancreatitis incidence was 0．2%,in which acute pancreatitis accounted for 0．034%,the ratio of inducing thyroid adverse reaction was higher than that in the placebo group by 0．35%,4% of users appeared slight increase of serum bilirubin,in addition,2% of patients appeared rash and erythema at injection site．It is not recommended to use liraglutide during pregnancy and lactation due to this injection inducing mouse and rabbit fetal skeletal deformation．Although the probability of the drug-drug interactions related liraglutide combined with CYP450 and plasma protein binding is lower,but because of delay of gastric emptying,liraglutide may affect the absorption of other simultaneously administrated drugs．Conclusion Liraglutide is an exceptional hypoglycemic drug for protecting pancreatic island cells,which provides a new choice for the treatment of type 2 diabetes mellitus and comes under the attention of medical field．Its clinical use could induce the safety problems of thyroid cancer and pancreatitis risks, which also causes concern．Liraglutide should be contraindicated for the patients with medullary thyroid carcinoma and severe multiple endocrine neoplasia as well as with family history in the clinic．

liraglutide;glucagon-like peptide-1(GLP-1)analogues;type 2 diabetes mellitus

高茜倩，碩士研究生，研究方向為臨床藥學，(電話)010-66937522(電子信箱)gaoqianqian18＠163．com；劉萍，碩士研究生導師，主任藥師，研究方向為臨床藥物，本文通訊作者，(電子信箱）liuping13601203271＠163．com。

2014-06-21)

R977．1+5

A

1006-4931(2015)03-0001-04