瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)老老年不穩(wěn)定心絞痛患者的有效性及安全性評(píng)價(jià)

范瑞云， 楊靜茹， 周 斌

(1.中國人民解放軍第272醫(yī)院急診急救中心， 天津 和平區(qū) 300020 2.中國人民解放軍第266醫(yī)院，河北 承 德 067000)

隨著人類壽命的延長(zhǎng)，老老年(年齡＞80歲)冠心病患者也逐年增加。老老年患者是一組特殊的高危人群，其病情重、病變復(fù)雜、合并癥多、臟器功能衰退明顯，影響藥物的代謝和吸收，尤其是聯(lián)合用藥的有效性及安全性受到高度重視。他汀類藥物與普羅布考可安全用于中老年患者，本研究旨在觀察在老老年不穩(wěn)定心絞痛(UA)患者中瑞舒伐他汀與普羅布考聯(lián)合應(yīng)用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象:2011年9月至2013年1月住院治療的UA患者78例，男34例，女44例;年齡80～94歲，平均(85±4)歲。①急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO標(biāo)準(zhǔn)。②不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)的“不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議”。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重心力衰竭;②肝、腎功能不全;③合并感染;④腫瘤;⑤發(fā)病前8周內(nèi)服用調(diào)脂藥物或抗氧化劑;⑥長(zhǎng)Q－T間期。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):在入院次日空腹抽血，UA患者隨機(jī)分為他汀組和聯(lián)合治療組(每組39例)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別服用瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司5～10mg/d)或瑞舒伐他汀5～10mg/d加普羅布考(承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司)500mg/d，分2次口服。于治療前、治療后1、4周、兩個(gè)月及半年分別檢測(cè)血脂、血糖、肝腎功能、肌酸激酶及血管內(nèi)皮功能。

1.3 血管內(nèi)皮功能測(cè)定:非創(chuàng)傷性的血管內(nèi)皮功能測(cè)定由超聲科完成，具體操作方法參照美國超聲評(píng)價(jià)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的血管舒張指南進(jìn)行血管內(nèi)皮功能檢測(cè)［1］，在安靜的暗室內(nèi)進(jìn)行。肱動(dòng)脈檢測(cè)使用惠普公司超聲診斷儀，探頭頻率7.0MHz。內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張百分率FMD=(D1－BAS1)/BAS1/100%。非內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張百分率 NMD=(D2－BAS2)/BAS2×100%。

1.4 血脂測(cè)定:血脂及肝腎功能測(cè)定由醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)化生化儀完成，試劑由日本第一株式會(huì)社提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組問比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，多組間比較、組內(nèi)比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料:兩組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、高血壓病、糖尿病、血脂等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他汀組和聯(lián)合治療組各臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 血脂:他汀組和聯(lián)合治療組l、4周、2個(gè)月及半年后血清 TC、LDL－C水平均低于治療前(P＜0.05或 P＜0.01)，聯(lián)合治療組治療后TC水平低于他汀組(P＜0.05)。他汀組HDL－C、TG治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組血清LDL－C水平在治療后2個(gè)月及半年的LDL－C明顯低于他汀組，TG水平在2個(gè)月低于他汀組(P＜0.01)，并于半年時(shí)進(jìn)一步降低，見表1。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

表1 兩組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

注:TC:。總膽固醇，HDL－C:高密度脂蛋白膽同醇，LDL－C:低密度脂蛋白膽同醇，TG:甘油三酯。FMD:內(nèi)皮依賴性舒張功能，NMD:內(nèi)皮非依賴性舒張功能;與本組治療前比較，P＜0.05，bP＜0.01;與他汀組治療后 1 周比較，cP＜0.05，dP＜0.01;與他汀組治療后4 周比較 eP＜0.05，fP＜0.Ol;與他汀組治療后 2 個(gè)月比較 gP＜0.05，hP＜0.01，與他汀組治療后半年比較 iP＜0.05，jP＜0.01

參數(shù) TG(mmoL/L)TC(mmoL/L)HDL－C(mmoL/L)LDL－C(mmoL/L)FMD(%)NMD(%)他汀組 治療前 1.99±0.44 4.98±0.25 1.00±0.06 2.91±0.24 1.10±0.44 5.28±1.48治療后 1 周 1.96±0.42 3.96±0.34a 0.96±0.05 2.34±0.22a 3.79±0.79b 7.13±1.34b治療后 4 周 1.95±0.42 3.15±0.42a 0.98±0.06 2.07±1.45a 3.82±0.80b 13.6±1.39b治療后 2 月 1.94±0.41 3.01±0.38a 1.01±0.06 1.98±1.23b 4.46±0.87b 13.70±1.45b治療后半年 1.89±0.45 2.98±0.36b 1.03±0.05 1.78±1.12b 5.10±0.91b 14.12±1.56b聯(lián)合治療組 治療前 1.82±0.25 5.12±0.20 1.02±0.07 2.98±0.21 1.04±0.37 5.93±1.51治療后 1 周 1.81±0.24 4.08±0.28b 1.00±0.06 2.07±0.19ac 3.80±0.38bd 7.06±1.32b治療后 4 周 1.82±0.25 2.96±0.30be 0.98±0.06 1.97±0.16be 6.26±0.56bf 14.36±1.54b治療后 2 月 1.56±0.18bg 2.74±0.42bg 0.97±0.05 1.69±0.14bg 6.87±0.61bg 15.89±1.82b治療后半年 1.44±0.15bg 2.76±0.38bi 0.89±0.04 1.36±0.13bi 7.01±0.73bi 18.98±1.83bi

2.3 血管內(nèi)皮功能:他汀組和聯(lián)合治療組FMD于1周后均明顯增加(P＜0.01)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。聯(lián)合治療組4周后的FMD不僅明顯高于本組1周后的FMD(P＜0.01)，且明顯高于他汀組4周后的 FMD(6.26±0.56%比 3.82±0.80%.P＜0.01)，之后半年的治療中FMD進(jìn)一步提高，且明顯好于他汀組。兩組NMD在4周后均明顯增加(P＜0.01)，在之后半年的治療中，進(jìn)一步增加，且聯(lián)合治療組與他汀組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng):聯(lián)合治療組有2例出現(xiàn)腹瀉，3d后癥狀消失，未影響服藥。兩組均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、血糖增高、肌肉損害和Q－T間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)。

3 討論

老老年患者的疾病特點(diǎn):①冠狀動(dòng)脈多支病變?cè)龆?，左主干病變也更多見，②合并癥多，如慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病、高血壓病、腦血管疾病、肝腎功能不全、周圍血管疾病等;③常合并心功能不全;④不穩(wěn)定性心絞痛和嚴(yán)重心絞痛多見［2］。因此，老老年患者是一組高危人群，給治療帶來更大的難度，然而，完善的二級(jí)預(yù)防對(duì)于這一人群往往也能獲得更大的受益。同年齡＜75歲的患者比較，在老老年患者，他汀類藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用更少［3］。瑞舒伐他汀的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)13～20h，且不通過P450酶系代謝，生物利用度高達(dá)20%，因此決定了它強(qiáng)大的降脂作用，由于不通過P450酶系代謝，藥物之間相互作用減少，耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低［4］。

不同的他汀類藥物改善UA患者血管內(nèi)皮功能的起效時(shí)間不同，RECIFE試驗(yàn)［5］表明，普伐他汀(40mg/d)治療6周可明顯改善UA患者的FMD;阿托伐他汀(10mg/d)治療8周可改善急性心肌梗死患者的FMD［6］;而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在不穩(wěn)定性心絞痛患者入院第2天給予普伐他汀(40mg/d)治療，10d后即可明顯改善患者的FMD［7］，這與本研究的結(jié)果十分接近。本研究觀察到，早期單用瑞舒伐他汀(10mg/d)或瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療UA患者，7d即可顯著改善其內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。因而提示，UA后他汀類藥物治療的起始時(shí)間和劑量差異可能是影響其發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能的因素之一，值得注意的是，本研究中的瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療在4周后明顯地改善UA患者受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，并隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，獲益進(jìn)一步增加。普羅布考是公認(rèn)的抗氧化藥物。研究表明:UA患者接受普羅布考(1g/d)治療3個(gè)月后FMD顯著增加，并且與治療后血漿氧化型LDL水平呈負(fù)相關(guān)，提示與該藥的抗氧化作用有關(guān)。本研究中，他汀組和聯(lián)合治療組NMD在4周后均明顯改善，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，經(jīng)半年的治療，兩組間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。為此不排除普羅布考可能存在對(duì)內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能的有利影響。

本研究同時(shí)觀察了瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)老老年患者的安全性，經(jīng)半年的觀察未發(fā)現(xiàn)肝腎功能的損害，肌酸激酶在正常范圍，無血糖增高、肌肉損害和Q－T間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)，說明瑞舒伐他汀10mg/d聯(lián)合普羅布考500mg/d對(duì)老老年患者是安全的。

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