NB09方案治療高危和極高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤近期療效觀察

魏嬋娟，趙強(qiáng)，閆杰，王景福，李璋琳，曹嫣娜，李杰

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童時期最常見的惡性顱外實(shí)體腫瘤，多數(shù)發(fā)生在5歲以下。由于早期不易發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)就診時已屬晚期，故高危、極高?；純核急壤^大，約占60%左右[1-2]。近年來，兒童惡性實(shí)體瘤的治愈率已由不到50%提高到了80%以上[3]，然而神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后仍不容樂觀，尤其是晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤，國際報道其長期無病生存率不足30%[4-5]。因此，針對高危和極高危NB患兒的治療一直是神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的重點(diǎn)。本研究將我院自2009年以來采用中國兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)作組09方案(NB09方案)治療高危和極高危NB患兒的療效進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2013年1月本院共收治NB患兒59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次就診病例。（2）具有規(guī)范的病理學(xué)診斷。（3）臨床資料及隨訪記錄完整。（4）死亡病例中死亡原因與該腫瘤相關(guān)。（5）根據(jù)中國兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)作組危險度分級系統(tǒng)劃分為高危和極高危的患兒。入選病例符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患兒共38例，其中男27例，女11例；診斷時月齡19～160個月(中位月齡36.5個月)；按照國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International neuroblastoma stage system, INSS)Ⅲ期6例，Ⅳ期32例。

1.2 治療方法[6]

1.2.1 危險度分組 高危組：年齡12～18個月并MYCN擴(kuò)增≥5倍的Ⅲ期、Ⅳ期，及無MYCN資料年齡＞18個月的所有Ⅲ期。極高危組：年齡＞18個月的所有Ⅳ期，無論有無MYCN資料。根據(jù)分組原則，進(jìn)入高危組7例，極高危組31例。

1.2.2 治療計(jì)劃 高危組：術(shù)前新輔助化療A、B方案交替4～6周期后評估、手術(shù)。A方案：第1天和第8天靜脈滴注長春新堿(VCR)1.5 mg/m2，第1～2天靜脈滴注環(huán)磷酰胺(CTX)1.0 g/m2，第1～5天靜脈滴注順鉑(DDP)25 mg/m2，依托泊苷(VP-16)100 mg/m2。B方案：第1～5天靜脈滴注異環(huán)磷酰胺(IFO)1.5 g/m2，第l天靜脈滴注阿霉素(ADM)30 mg/ m2，第2天靜脈滴注卡鉑(CBP)450 mg/m2。術(shù)后化療至非常好部分緩解(very good partial response,VGPR)后4個療程，總療程≤12個，然后自體干細(xì)胞移植，瘤床放療，化療結(jié)束后全順式維甲酸治療，160 mg/(m2·d)，每月14 d，共6個月[7]。極高危組：術(shù)前化療CTX+伊立替康（TOPO）—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+阿霉素（DOXO）+VCR，手術(shù)，術(shù)后DDP+ VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+ DOXO+VCR，然后自體干細(xì)胞移植(推薦行序貫自體干細(xì)胞移植)，瘤床放療，?；熀缶S甲酸治療同高危組?；熤胁∏檫M(jìn)展時進(jìn)入個體化治療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發(fā)現(xiàn)明確殘留腫瘤跡象，并維持1個月以上。部分緩解(PR)：腫瘤縮小超過50%，并維持1個月以上。疾病穩(wěn)定(SD)：沒有新病灶，腫瘤縮小小于50%或增加小于25%。疾病進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶，腫瘤增大超過25%，骨髓微小殘留灶由陰轉(zhuǎn)陽，甚至死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。生存期自確診之日起至死亡，仍存活者截止到末次隨訪日期，即2014年3月1日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)：貧血15例，發(fā)熱10例，骨骼疼痛9例，其他表現(xiàn)4例。原發(fā)部位：腎上腺16例，腹膜后15例，后縱隔3例，其他部位4例。轉(zhuǎn)移部位：骨髓轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移9例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，多處轉(zhuǎn)移4例。病理類型：神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)31例，節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤(GNB)7例。腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)升高者37例(37/ 38，97.4%)，乳酸脫氫酶(LDH)升高者37例(37/38，97.4%)，24 h尿香草基扁桃酸(VMA)升高者16例(16/ 20，80%)，鐵蛋白 (Ferritin)升高者 14例 (14/18，77.8%)。

2.2 接受治療情況 38例患兒全部接受術(shù)前新輔助化療，其中33例(33/38，86.8%)獲得PR，這33例全部接受延期手術(shù)切除，24例(24/33，72.7%)完全切除。未接受腫瘤原發(fā)灶切除的5例患兒中，2例因化療過程中腫瘤進(jìn)展死亡，3例因化療后腫瘤縮小不滿意難以手術(shù)切除放棄治療。經(jīng)手術(shù)切除原發(fā)灶的33例患兒全部接受局部放療，其中10例接受自體干細(xì)胞移植，8例于治療結(jié)束后口服維甲酸維持治療。

2.3 近期療效 治療結(jié)束時CR 25例，PR 5例，SD 3例，PD 5例，其中死亡2例，治療總有效率(CR+ PR+SD)86.8%。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為可逆的骨髓抑制及消化道反應(yīng)，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡或第二腫瘤發(fā)生。未出現(xiàn)手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)性死亡。

2.4 生存分析結(jié)果 至隨訪結(jié)束，38例患兒生存期6～52個月(中位生存期25.5個月)，其中無瘤生存15例，帶瘤生存9例，死于腫瘤復(fù)發(fā)7例，死于進(jìn)展7例。治療結(jié)束時獲得CR的25例患兒，10例(40%)于治療結(jié)束后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。38例患兒的總生存曲線見圖1，其1、2、3年總生存率(OS)分別為91.7%、64.5%和57.3%。高危組與極高危組的生存曲線見圖2，Log-rank檢驗(yàn)提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.56)。

Fig.1 The overall survival curve of 38 cases of neuroblastoma圖1 38例患兒的總生存曲線

Fig.2 The Kaplan-Meier curves of high risk and ultra-high risk neuroblastoma圖2 高危組與極高危組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于雙側(cè)腎上腺髓質(zhì)及脊柱旁交感神經(jīng)節(jié)鏈的神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)自頸部至盆腔的任何部位。一方面，神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高、進(jìn)展迅速，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另一方面，神經(jīng)母細(xì)胞瘤卻是發(fā)生自發(fā)性消退或轉(zhuǎn)變成良性腫瘤比例最高的惡性腫瘤。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤生物學(xué)特性的高度異質(zhì)性[8]及臨床行為的多樣性，國際上對于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究將本中心應(yīng)用NB09方案治療高危和極高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤4年來的療效進(jìn)行總結(jié)，效果較為滿意。

晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的綜合治療模式為聯(lián)合化療、手術(shù)切除、局部放療、自體干細(xì)胞移植及全順式維甲酸誘導(dǎo)分化治療。目前國際上用的最多的化療藥物包括蒽環(huán)類、鉑類、長春新堿、阿霉素、依托泊苷和喜樹堿類抗腫瘤藥物等[3]，NB09方案的化療藥物與之基本一致。晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療中手術(shù)時機(jī)的選擇至關(guān)重要，既要保證盡可能完整切除腫瘤，又要避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，因此外科醫(yī)師的手術(shù)水平很大程度上決定了治療的成敗。目前關(guān)于手術(shù)切除范圍對晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后的影響仍然存在爭議，但筆者認(rèn)為手術(shù)是NB綜合治療中的關(guān)鍵一步，應(yīng)在保證不出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥的前提下盡可能完全切除腫瘤，但手術(shù)過程中不要過分追求腫瘤切除的完整性而造成重要臟器的損傷。本研究中，手術(shù)完全切除率達(dá)到72.7%，高于本中心2009年之前的68.8%[9]；治療結(jié)束時完全緩解率65.8%，同樣高于本中心2009年之前的54.2%[10]。以上結(jié)果說明目前的診治水平較前有所提高。

由于人種不同及診療條件的差異，各個國家和地區(qū)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后也存在一定的差別。上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院按照日本研究會方案治療高危NB患兒的 5年生存率為 47.8%[11]。El-Sayed等[12]報道了埃及癌癥研究所2001—2010年間診治的53例NB患兒的3年生存率為39.4%，其中晚期患兒的比例占68%，其3年生存率僅為21%，預(yù)后極差。來自美國兒童腫瘤協(xié)作組(childred on?cology group,COG)的一項(xiàng)研究報道晚期患兒經(jīng)過多種模式治療后，5年生存率為59%[13]。Cohn等[14]的一項(xiàng)基于多中心的研究顯示8 800例NB患兒中，晚期患兒的5年總生存率為44%。Balwierz等[15]報道波蘭研究小組收治的60例NB患兒中Ⅳ期患兒占50%以上，只有三分之一的患兒被治愈，5年無事件生存率31.1%。Castel等[16]報道了西班牙兒童腫瘤學(xué)會診治的83例晚期NB患兒，結(jié)束治療時CR/ VGPR率為53%，平均隨訪30個月，4年生存率33%。本組患兒CR率65.8%，中位生存期25.5個月，3年生存率57.3%，療效與Victoria的研究相近。

本組患兒高危組與極高危組之間生存率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，目前的危險度分組標(biāo)準(zhǔn)可能欠科學(xué)，需要進(jìn)一步調(diào)整以決定治療強(qiáng)度的選擇，從而避免低危險度患兒因接受過強(qiáng)的治療而增加放化療的近遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，或高危險度患兒接受過弱的治療而降低治愈率。

由于晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后極差，盡管給予高強(qiáng)度多模式的綜合治療后，患兒能獲得短期的完全緩解或非常好部分緩解，但超過50%的患兒因耐藥的微小殘留灶的存在而復(fù)發(fā)[14]。因此，需要尋找新的治療方法，以改善神經(jīng)母細(xì)胞瘤的長期預(yù)后。近年來，隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的不斷發(fā)展，靶向治療成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，但大多數(shù)研究還處于臨床應(yīng)用前期階段，隨著研究的深入，靶向治療將會成為晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床治療的新選擇，與傳統(tǒng)療法相結(jié)合，起到輔助以提高療效的目的。

綜上所述，NB09方案治療高危和極高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效得到了初步肯定，可以為臨床治療提供一定的參考。但由于本研究為單中心的回顧性研究，病例數(shù)有限且隨訪年限較短，其長期療效有待在進(jìn)一步研究中得以證實(shí)，或多中心聯(lián)合予以完善。

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